研究背景与科学问题

分子构象——即原子在三维空间中的精确排列——深刻影响着分子的反应性、稳定性及分子间相互作用等核心化学性质。随着分子尺寸增大，可及构象数量呈指数级增长，穷举式构象空间探索面临严峻的计算挑战。然而，理解构象分布对于药物设计、催化剂开发和生物科学等领域至关重要。

传统构象生成方法主要分为两类：基于物理的方法（如分子动力学、元动力学）精度较高但计算代价昂贵；基于启发式规则的方法（如RDKit）计算效率高但精度有限，常遗漏关键构象。近年来，扩散模型作为强大的生成范式，在分子构象生成中展现出潜力，但现有方法仍存在架构复杂、缺乏化学知识嵌入、依赖大分子训练数据等瓶颈。特别是，纯数据驱动模型常生成非物理或能量不合理的结构，且大分子高质量数据集的构建本身即为难题。

  StoL框架：类LEGO式的模块化构象生成

针对上述挑战，华南师范大学兰峥岗教授团队研究提出了StoL（Small-to-Large）框架——一种端到端的化学增强扩散模型方法，核心理念是仅利用小分子数据训练模型，即可生成大分子的多样化高质量构象。该框架无需在训练阶段见过目标大分子或任何同等规模的结构，从根本上规避了大分子数据匮乏的限制。

StoL以SMILES字符串为输入，直接输出多种构象的笛卡尔坐标，采用类似LEGO积木的模块化设计，包含三个核心阶段：

（1）分子片段化。 输入SMILES被系统性地拆解为若干较小的化学有效片段。算法识别分子图中的非环单键进行裂解，保留含6—10个重原子的片段，并采用"最大片段优先"的树遍历策略选择片段组合。相邻片段至少共享三个重原子以保证结构连贯性，所有片段组合后须能完整重构原始分子。 （2）片段构象生成。 每个片段的SMILES被转化为分子图，由化学增强扩散模型生成多种合理的三维构象。该模型采用两阶段训练策略：先进行纯数据驱动的预训练，再进入化学增强阶段，引入Sinkhorn算法和Gumbel-softmax技术进行原子匹配与排列优化，同时加入环系平面性检查等化学约束。这些化学先验知识的嵌入显著加速了训练收敛并提升了生成质量。 （3）全局组装与验证。 过滤后的三维片段被组装为完整分子结构，并经化学信息学约束验证结构完整性与热力学合理性，最终输出多样化的构象集合。

▲ Fig.1 | StoL流程应用于伏立诺他（vorinostat）的示例说明。(a) 伏立诺他的SMILES表示及其分子结构。(b) 分子的片段化处理及对应的片段SMILES。(c) 对片段1进行降维处理后，通过聚类技术获得10种代表性构象。(d) 伏立诺他的最终组装。左图展示了由StoL和RDKit生成的分子结构的PCA可视化结果，右图展示了六种代表性三维结构。

图1以抗癌药物伏立诺他（vorinostat）为例，展示了StoL的完整流程：从SMILES输入到分子片段化、片段构象降维聚类，再到最终组装。右侧的PCA可视化表明，StoL生成的构象在构象空间中的覆盖范围明显优于传统RDKit方法，能够探索到更广泛的构象区域。

  化学增强策略的关键作用

StoL的核心创新在于将化学原理系统性地嵌入扩散模型的多个环节。在训练阶段，化学增强（CE）策略解决了分子生成中的原子排列不确定性问题：由于同类原子间的排列是不确定的，模型需要学习正确的原子-坐标对应关系。StoL引入Sinkhorn算法求解最优排列矩阵，并结合Gumbel-softmax实现可微分的离散采样，使排列学习融入端到端训练。此外，环系平面性约束确保芳香环等结构生成时保持正确的几何特征。

▲ Fig.3 | (a) StoL25-init数据集中的构象异构体分布。每个结构均通过对10个RDKit生成的初始构型进行DFT优化获得。(b) P-CE-StoL模型与non-CE-StoL模型的训练损失曲线比较。红色线条对应P-CE-StoL的训练损失和验证损失，蓝色线条对应non-CE-StoL的训练损失和验证损失，横轴为训练迭代次数。纵轴为归一化损失，定义为 /t T，其中T表示各策略最终收敛的损失值。

图3(b)清晰展示了化学增强策略的效果：与非增强模型（non-CE-StoL）相比，化学增强模型（P-CE-StoL）的训练损失收敛速度显著加快，最终损失值也更低，验证了化学知识嵌入对模型训练效率和性能的实质性提升。图3(c)进一步通过片段生成质量的对比，表明化学增强策略生成的构象在键长、键角等几何参数上更加合理。

  DFT验证与性能评估

为严格评估StoL的生成质量，研究者对生成构象进行了密度泛函理论（DFT）级别的几何优化与能量验证。

▲ Fig.2 | 伏立诺他构象的DFT评估。(a) 基于StoL生成的初始构型，经DFT计算得到的29种代表性构象，按能量降序排列。浅绿色标记表示同时由RDKit和StoL初始构型获得的结构。(b) 以最低能量结构为参考的相对能量（ΔE）箱线图，比较了由RDKit+DFT（StoL25-init数据集）和StoL+DFT（基于StoL生成的初始构型进行DFT计算）所生成的构象异构体。

图2以伏立诺他为例展示了DFT验证结果。StoL生成的初始猜测经DFT优化后获得了29种代表性构象，其中包含RDKit无法找到的独特低能构象。能量箱线图显示，StoL+DFT工作流产生的构象能量分布整体低于RDKit+DFT，表明StoL能够更有效地探索低能构象空间。

▲ Fig.4 | (a) 使用20种StoL生成的代表性初始结构经DFT优化后的构象异构体分布。(b) 环形图展示了200个分子中，由RDKit和StoL初始化的DFT工作流所获得的最低能量构象异构体之间的能量差（ΔEmin = ERDKit+DFT min − EStoL+DFT min，单位：kcal/mol）。(c) 柱状图展示了StoL+DFT工作流产生更低能量构象异构体的分子的ΔEmin值，按能量差升序排列（单位：kcal/mol）。

图4将评估扩展至200个分子的系统性测试。图4(a)展示了StoL生成的20个代表性初始结构经DFT优化后的构象分布情况。图4(b)的环形图给出了关键统计结果：在200个测试分子中，StoL+DFT工作流在相当比例的分子上找到了比RDKit+DFT更低能量的构象。图4(c)和(d)分别展示了两种方法各自占优的分子及其能量差异。这些结果表明，StoL作为构象搜索的初始猜测生成器，能够有效补充甚至超越传统启发式方法，尤其在柔性大分子的低能构象发现方面具有显著优势。

  总结与展望

StoL框架的主要创新贡献可归纳为以下几点：第一，提出了"小分子训练、大分子生成"的片段化策略，从根本上解决了大分子训练数据匮乏的问题，具有出色的可扩展性和可迁移性；第二，系统性地将化学先验知识嵌入扩散模型的训练和推理过程，显著提升了模型效率和生成质量；第三，端到端的黑箱设计使框架无需专家干预即可使用，降低了应用门槛。

该研究也存在一定局限性：当前片段约束为6—10个重原子，对于含有更大刚性子结构的分子可能需要调整；此外，片段间柔性连接区域的构象采样完整性仍有提升空间。未来方向可包括扩展训练数据的化学多样性、引入更精细的片段间相互作用建模，以及与增强采样方法的联合使用。

该工作深刻揭示了一个重要启示：在分子生成领域，将基础化学原理与机器学习模型深度融合，远比单纯增加数据规模或模型复杂度更为有效。这一思路对物理信息增强的分子生成研究具有广泛的借鉴意义。

结合，以提升框架在更复杂设计场景中的适用性。

参考文献：Yifei Zhu, Jiahui Zhang, Jiawei Peng, Mengge Li, Chao Xu, and Zhenggang Lan. The Journal of Physical Chemistry Letters (2026) https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.5c04019

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文章改编转载自微信公众号：AI4Mat前沿

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  研究背景与科学问题

分子构象——即原子在三维空间中的精确排列——深刻影响着分子的反应性、稳定性及分子间相互作用等核心化学性质。随着分子尺寸增大，可及构象数量呈指数级增长，穷举式构象空间探索面临严峻的计算挑战。然而，理解构象分布对于药物设计、催化剂开发和生物科学等领域至关重要。

传统构象生成方法主要分为两类：基于物理的方法（如分子动力学、元动力学）精度较高但计算代价昂贵；基于启发式规则的方法（如RDKit）计算效率高但精度有限，常遗漏关键构象。近年来，扩散模型作为强大的生成范式，在分子构象生成中展现出潜力，但现有方法仍存在架构复杂、缺乏化学知识嵌入、依赖大分子训练数据等瓶颈。特别是，纯数据驱动模型常生成非物理或能量不合理的结构，且大分子高质量数据集的构建本身即为难题。

  StoL框架：类LEGO式的模块化构象生成

针对上述挑战，华南师范大学兰峥岗教授团队研究提出了StoL（Small-to-Large）框架——一种端到端的化学增强扩散模型方法，核心理念是仅利用小分子数据训练模型，即可生成大分子的多样化高质量构象。该框架无需在训练阶段见过目标大分子或任何同等规模的结构，从根本上规避了大分子数据匮乏的限制。

StoL以SMILES字符串为输入，直接输出多种构象的笛卡尔坐标，采用类似LEGO积木的模块化设计，包含三个核心阶段：

（1）分子片段化。 输入SMILES被系统性地拆解为若干较小的化学有效片段。算法识别分子图中的非环单键进行裂解，保留含6—10个重原子的片段，并采用"最大片段优先"的树遍历策略选择片段组合。相邻片段至少共享三个重原子以保证结构连贯性，所有片段组合后须能完整重构原始分子。 （2）片段构象生成。 每个片段的SMILES被转化为分子图，由化学增强扩散模型生成多种合理的三维构象。该模型采用两阶段训练策略：先进行纯数据驱动的预训练，再进入化学增强阶段，引入Sinkhorn算法和Gumbel-softmax技术进行原子匹配与排列优化，同时加入环系平面性检查等化学约束。这些化学先验知识的嵌入显著加速了训练收敛并提升了生成质量。 （3）全局组装与验证。 过滤后的三维片段被组装为完整分子结构，并经化学信息学约束验证结构完整性与热力学合理性，最终输出多样化的构象集合。

▲ Fig.1 | StoL流程应用于伏立诺他（vorinostat）的示例说明。(a) 伏立诺他的SMILES表示及其分子结构。(b) 分子的片段化处理及对应的片段SMILES。(c) 对片段1进行降维处理后，通过聚类技术获得10种代表性构象。(d) 伏立诺他的最终组装。左图展示了由StoL和RDKit生成的分子结构的PCA可视化结果，右图展示了六种代表性三维结构。

图1以抗癌药物伏立诺他（vorinostat）为例，展示了StoL的完整流程：从SMILES输入到分子片段化、片段构象降维聚类，再到最终组装。右侧的PCA可视化表明，StoL生成的构象在构象空间中的覆盖范围明显优于传统RDKit方法，能够探索到更广泛的构象区域。

  化学增强策略的关键作用

StoL的核心创新在于将化学原理系统性地嵌入扩散模型的多个环节。在训练阶段，化学增强（CE）策略解决了分子生成中的原子排列不确定性问题：由于同类原子间的排列是不确定的，模型需要学习正确的原子-坐标对应关系。StoL引入Sinkhorn算法求解最优排列矩阵，并结合Gumbel-softmax实现可微分的离散采样，使排列学习融入端到端训练。此外，环系平面性约束确保芳香环等结构生成时保持正确的几何特征。

▲ Fig.3 | (a) StoL25-init数据集中的构象异构体分布。每个结构均通过对10个RDKit生成的初始构型进行DFT优化获得。(b) P-CE-StoL模型与non-CE-StoL模型的训练损失曲线比较。红色线条对应P-CE-StoL的训练损失和验证损失，蓝色线条对应non-CE-StoL的训练损失和验证损失，横轴为训练迭代次数。纵轴为归一化损失，定义为 /t T，其中T表示各策略最终收敛的损失值。

图3(b)清晰展示了化学增强策略的效果：与非增强模型（non-CE-StoL）相比，化学增强模型（P-CE-StoL）的训练损失收敛速度显著加快，最终损失值也更低，验证了化学知识嵌入对模型训练效率和性能的实质性提升。图3(c)进一步通过片段生成质量的对比，表明化学增强策略生成的构象在键长、键角等几何参数上更加合理。

  DFT验证与性能评估

为严格评估StoL的生成质量，研究者对生成构象进行了密度泛函理论（DFT）级别的几何优化与能量验证。

▲ Fig.2 | 伏立诺他构象的DFT评估。(a) 基于StoL生成的初始构型，经DFT计算得到的29种代表性构象，按能量降序排列。浅绿色标记表示同时由RDKit和StoL初始构型获得的结构。(b) 以最低能量结构为参考的相对能量（ΔE）箱线图，比较了由RDKit+DFT（StoL25-init数据集）和StoL+DFT（基于StoL生成的初始构型进行DFT计算）所生成的构象异构体。

图2以伏立诺他为例展示了DFT验证结果。StoL生成的初始猜测经DFT优化后获得了29种代表性构象，其中包含RDKit无法找到的独特低能构象。能量箱线图显示，StoL+DFT工作流产生的构象能量分布整体低于RDKit+DFT，表明StoL能够更有效地探索低能构象空间。

▲ Fig.4 | (a) 使用20种StoL生成的代表性初始结构经DFT优化后的构象异构体分布。(b) 环形图展示了200个分子中，由RDKit和StoL初始化的DFT工作流所获得的最低能量构象异构体之间的能量差（ΔEmin = ERDKit+DFT min − EStoL+DFT min，单位：kcal/mol）。(c) 柱状图展示了StoL+DFT工作流产生更低能量构象异构体的分子的ΔEmin值，按能量差升序排列（单位：kcal/mol）。

图4将评估扩展至200个分子的系统性测试。图4(a)展示了StoL生成的20个代表性初始结构经DFT优化后的构象分布情况。图4(b)的环形图给出了关键统计结果：在200个测试分子中，StoL+DFT工作流在相当比例的分子上找到了比RDKit+DFT更低能量的构象。图4(c)和(d)分别展示了两种方法各自占优的分子及其能量差异。这些结果表明，StoL作为构象搜索的初始猜测生成器，能够有效补充甚至超越传统启发式方法，尤其在柔性大分子的低能构象发现方面具有显著优势。

  总结与展望

StoL框架的主要创新贡献可归纳为以下几点：第一，提出了"小分子训练、大分子生成"的片段化策略，从根本上解决了大分子训练数据匮乏的问题，具有出色的可扩展性和可迁移性；第二，系统性地将化学先验知识嵌入扩散模型的训练和推理过程，显著提升了模型效率和生成质量；第三，端到端的黑箱设计使框架无需专家干预即可使用，降低了应用门槛。

该研究也存在一定局限性：当前片段约束为6—10个重原子，对于含有更大刚性子结构的分子可能需要调整；此外，片段间柔性连接区域的构象采样完整性仍有提升空间。未来方向可包括扩展训练数据的化学多样性、引入更精细的片段间相互作用建模，以及与增强采样方法的联合使用。

该工作深刻揭示了一个重要启示：在分子生成领域，将基础化学原理与机器学习模型深度融合，远比单纯增加数据规模或模型复杂度更为有效。这一思路对物理信息增强的分子生成研究具有广泛的借鉴意义。

结合，以提升框架在更复杂设计场景中的适用性。

参考文献：Yifei Zhu, Jiahui Zhang, Jiawei Peng, Mengge Li, Chao Xu, and Zhenggang Lan. The Journal of Physical Chemistry Letters (2026) https://doi.org/10.1021/acs.jpclett.5c04019

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