近年来，深度学习特别是扩散模型在基于结构的药物设计领域取得了显著进展，其能够直接在三维空间中生成针对特定靶点蛋白的小分子配体。然而，现有模型普遍面临结构幻觉问题，即生成分子虽然在计算结合评分上表现优异，却在化学价键规则或物理空间相容性方面存在严重缺陷，导致大量AI设计的候选分子在实际实验验证中难以成立。

2026年7月18日，由哈尔滨工业大学、新加坡国立大学、中国医学科学院的研究团队在《Communications Chemistry》期刊上发表论文，题为"Integrating chemical priors and physical laws to mitigate hallucinations in structure-based drug design"，提出了一种名为DrugRPG的物理化学约束分子生成框架，通过将深度学习的化学先验与基本物理定律进行系统整合，为缓解结构幻觉问题提供了新的技术路径。

 

背景与问题定义

在基于结构的药物设计中，生成式人工智能尤其是扩散模型近年来取得了显著进展，其能够在三维欧几里得空间中直接生成分子构象，相较于传统的潜在空间方法具有更强的几何建模能力。然而，随着该类方法的广泛应用，一类被称为结构幻觉的系统性问题逐渐浮现。所谓结构幻觉，是指模型生成的分子虽然在Vina对接得分等计算指标上表现优异，但在化学拓扑或物理构象层面存在严重缺陷，具体表现为原子类型不合理的连接关系、违背价键规则的环系结构，或配体与蛋白原子间存在严重的范德华冲突。这些缺陷往往被后续的重新对接或力场优化所掩盖，使得模型表观性能与实际的物理化学可行性之间存在显著偏离，严重制约了生成式分子设计向实验验证阶段的转化效率。

针对上述挑战，该研究提出了DrugRPG框架，其核心设计理念在于将化学先验知识与物理基本定律以解耦方式整合到扩散模型的不同阶段中。DrugRPG采用SE(3)等变的扩散模型架构，其生成过程包含两个串行的注意力模块。第一为相互作用注意力模块，该模块在蛋白-配体异构图结构上运行，通过消息传递机制学习蛋白环境对配体原子特征与坐标的影响。第二为几何注意力模块，该模块在配体内部的全连接图上运行，专注于分子内共价几何关系的建模，最终输出原子类型、三维坐标以及键类型等完整分子信息。两个模块均采用等变层设计，以保证生成过程对刚体变换具有不变性。

图1 DrugRPG框架概览

在训练阶段，DrugRPG引入了一项跨维度表征对齐机制。该机制利用预训练的Ouroboros化学基础模型作为化学知识来源，Ouroboros已在超过六亿个分子相似性任务上进行了预训练，其编码空间蕴含了丰富的化学有效性与药效团模式信息。DrugRPG在训练过程中将其几何注意力模块的中间隐层表征与Ouroboros为同一分子生成的目标表征进行对齐，具体通过最小化两者之间的余弦距离实现。该对齐损失迫使模型学习一个与化学有效流形方向一致的潜在空间，从而在生成过程中偏置向具有合理拓扑和官能团排列的结构。

在采样阶段，DrugRPG集成了基于物理定律的可微分引导策略。该策略受Lennard-Jones势能函数启发，针对每个配体原子定义了一个相对于蛋白口袋原子的冲突势场，并据此构造了一个hinge形式的冲突损失。在反向扩散的每个时间步，模型执行梯度上升操作，将原子坐标沿降低冲突的方向微调，从而实现动态的空间冲突缓解。该引导过程在生成轨迹的每一步都施加物理约束，而非在生成完成后进行刚性后处理，因此在保持生成效率的同时有效保证了分子构象的范德华相容性。

实验设计与评估指标

研究团队在CrossDocked2020和Binding MOAD两个公开数据集上对DrugRPG进行了系统评估，并与七种现有方法进行了对比，其中包括两种自回归方法（Pocket2Mol和PocketFlow）和五种基于扩散的方法（TargetDiff、DecompDiff、DiffSBDD、PMDM和PocketXmol）。对于每个靶点，每种方法生成100个分子，共计每模型生成10000个候选分子。

评估体系涵盖十三项指标，其中包括Vina对接得分、配体效率、QED、合成可及性得分、Lipinski规则依从性、logP、REOS结构过滤器、应变能量等既有指标，以及该研究定义的若干复合指标，包括重新对接RMSD、冲突原子计数、合成-REOS得分、结构自洽性得分和可开发性得分。其中合成-REOS得分要求分子同时通过REOS过滤器并满足SA得分阈值，结构自洽性要求分子在重新对接后RMSD小于2.0埃且不存在空间冲突，可开发性则在前述基础上进一步要求分子满足多参数临床前标准。

主要结果分析

在结合亲和力方面，DrugRPG生成的分子在初始构象阶段达到平均Vina得分为负6.31千卡每摩尔，在全局优化后达到负7.914千卡每摩尔，相较最强基线PocketXmol提升约5.1%。在Binding MOAD数据集上的验证结果与此一致。在配体效率指标上，DrugRPG在两个数据集上分别达到负0.397和负0.378，为所有方法中最高，表明其高亲和力并非依赖于分子量的增大，而是通过优化单位原子结合贡献实现。在可开发性方面，DrugRPG在QED指标上达到0.611，超越多数扩散模型，并在合成可及性和Lipinski规则依从性方面保持稳定表现。

表1 DrugRPG与基线模型在CrossDocked数据集上的性能比较

在多目标约束评估框架下，DrugRPG在单独的REOS过滤通过率上达到32.2%，与表现最优的PMDM模型相当。在合成可及性方面，DrugRPG有87.1%的生成分子SA得分高于0.5。在更为严格的合成-REOS复合指标上，DrugRPG以26.4%的通过率位居首位，相较PocketXmol提升了约4.2%。该通过率与DrugBank中已上市药物的SR分布处于可比区间。进一步地，对于同时满足SR条件的分子子集，DrugRPG在QED、Lipinski依从性、Vina得分和配体效率方面均展现了良好的平衡性，表明其能够在化学有效性与结合效能之间实现协同优化。

图2 多目标基准评估

在几何合理性方面，DrugRPG的表现尤为突出。该模型生成的分子的平均冲突原子数仅为0.46个，较最强基线PocketXmol降低了65.4%。在重新对接RMSD指标上，DrugRPG达到3.178埃的平均值，是唯一低于3.5埃稳定性阈值的模型。其在RMSD小于2.0埃的高稳定构象上的成功率为38.1%，显著超越所有对比方法。在内在构象能量方面，DrugRPG的中位应变能为249千焦每摩尔，较主要扩散基线模型降低了约19%至23%。这些结果共同验证了物理引导采样策略在提升构象合理性与能量稳定性方面的有效性。

在结构自洽性方面，DrugRPG以22.2%的成功率在同时满足无碰撞与低RMSD的条件下表现优异。在此基础上，该研究进一步定义了可开发候选分子的标准，即同时满足结构自洽性与合成-REOS条件。在此标准下，DrugRPG在要求高类药性时的成功率为5.7%，显著高于PocketXmol的2.9%。在要求可开发且结合亲和力优于参考配体的条件下，DrugRPG相比最强竞争者提升了28.6%的成功率。该结果在多阶段逐步严格化的筛选中均保持了稳定的领先优势，表明其具备在复杂设计空间中导航并产生高质量候选分子的能力。

图3 空间与几何合理性分析

消融研究与机制验证

为明确各模块的独立贡献，研究团队对DrugRPG进行了消融实验，比较了完整模型与三个变体：骨架模型、仅加入表征对齐的Repa模型以及仅加入物理引导的Physics模型。结果显示，物理引导模块对几何合理性指标的提升最为显著，单独加入该模块即可将冲突率降低近70%，并显著改善Vina得分和QED评分。然而，该模块对合成-REOS指标的贡献有限。相比之下，表征对齐模块在合成-REOS指标上实现了27.1%的提升，并在Lipinski规则依从性方面带来互补优势。完整模型将两者协同整合，在最终Vina得分和SR通过率上取得最佳表现，同时仅在QED上略有折中，从而整体上实现了更为优化的分子属性分布。

进一步的表征空间分析表明，采用对齐策略生成的分子在Ouroboros嵌入空间中与其最近邻的平均距离仅为0.13，而未经对齐的对照组为1.01，表明对齐机制有效将生成分子拉向化学有效区域。线性探针实验结果显示，对齐后的表征在预测SA和QED任务上具有更高的Spearman相关系数和决定系数，同时保持更低的均方根误差，证明对齐策略能够编码关键的结构-性质关系。上述结果在多个随机种子下重复验证，结果一致性得以确认。

案例应用与泛化能力

为验证DrugRPG在实际药物发现场景中的适用性，研究团队选取了三个来自不同蛋白家族的靶点进行案例研究，分别为P38激酶（PDB编号1a9u）、EHMT2甲基转移酶（PDB编号2o8j）以及5-HT2A受体（PDB编号7ran）。这三个靶点在训练数据中的占比差异显著，分别约为33.4%、4.4%和2.7%，从而能够同时考察模型在常见与相对稀有靶点上的泛化表现。对于每个靶点，DrugRPG生成了8000个分子，并鉴定出大量同时满足重新对接RMSD小于1.0埃且预测结合亲和力优于天然配体的候选分子。

图4 生成分子案例研究

在SR与结构自洽性双重过滤条件下，DrugRPG在三个靶点上生成的有效分子数量均超过了TargetDiff和PocketXmol。对于GPCR类靶点7ran，DrugRPG较TargetDiff多生成62.2%的高亲和力候选分子，表明其性能能够扩展至训练数据稀疏的靶点类型。为进一步验证Vina评分筛选结果的可信度，研究团队对过滤后的Top-50分子进行了MM/GBSA重评分。结果显示，DrugRPG的候选分子在Vina得分与MM/GBSA结合自由能方面均呈现出更集中的有利分布，而对比模型则表现出更大的分散性或对靶点的依赖性。此外，生成的分子与天然配体在ECFP4指纹上的相似性较低，表明模型具备探索新颖化学空间的能力，而非简单记忆已知骨架。这些结果共同说明，化学先验与物理约束的整合能够在多样化的蛋白靶点上产生结构合理且药理学相关的候选分子。

局限性与未来方向

该研究亦明确指出当前版本模型存在的若干局限。首先，生成过程仅基于蛋白口袋几何结构进行条件化，未纳入分子大小、极性等其他显式属性约束，且模型假定蛋白受体为刚性结构，未模拟生物体系中常见的诱导契合效应。其次，物理能量函数采用了简化形式，未考虑显式溶剂效应，而溶剂化作用对结合亲和力的准确预测具有重要影响。第三，对于复杂环系结构如稠环和大环，后验验证表明模型在完整几何与化学合规性方面仍面临挑战，此类结构因其闭环拓扑固有的高维约束与构象刚性，对生成模型构成较大的技术困难。

上述局限性为后续研究指明了方向。未来工作可考虑引入受体骨架柔性以模拟诱导契合，集成更精确的能量函数以提高评分可靠性，并将条件化机制扩展至用户自定义属性要求。此外，针对特定化学类型如大环或共价抑制剂，可通过专门的预训练语料库对生成空间进行定制化约束。总体而言，通过将习得的化学知识与基本物理定律系统性地整合，DrugRPG为将计算生成能力转化为具备实验可行性的先导化合物发现提供了一套更为可靠的框架。

参考链接：

https://doi.org/10.1038/s42004-026-02115-2

DrugRPG代码仓库：

https://github.com/Hit-zhongyu/DrugRPG

近年来，深度学习特别是扩散模型在基于结构的药物设计领域取得了显著进展，其能够直接在三维空间中生成针对特定靶点蛋白的小分子配体。然而，现有模型普遍面临结构幻觉问题，即生成分子虽然在计算结合评分上表现优异，却在化学价键规则或物理空间相容性方面存在严重缺陷，导致大量AI设计的候选分子在实际实验验证中难以成立。

2026年7月18日，由哈尔滨工业大学、新加坡国立大学、中国医学科学院的研究团队在《Communications Chemistry》期刊上发表论文，题为"Integrating chemical priors and physical laws to mitigate hallucinations in structure-based drug design"，提出了一种名为DrugRPG的物理化学约束分子生成框架，通过将深度学习的化学先验与基本物理定律进行系统整合，为缓解结构幻觉问题提供了新的技术路径。

 

背景与问题定义

在基于结构的药物设计中，生成式人工智能尤其是扩散模型近年来取得了显著进展，其能够在三维欧几里得空间中直接生成分子构象，相较于传统的潜在空间方法具有更强的几何建模能力。然而，随着该类方法的广泛应用，一类被称为结构幻觉的系统性问题逐渐浮现。所谓结构幻觉，是指模型生成的分子虽然在Vina对接得分等计算指标上表现优异，但在化学拓扑或物理构象层面存在严重缺陷，具体表现为原子类型不合理的连接关系、违背价键规则的环系结构，或配体与蛋白原子间存在严重的范德华冲突。这些缺陷往往被后续的重新对接或力场优化所掩盖，使得模型表观性能与实际的物理化学可行性之间存在显著偏离，严重制约了生成式分子设计向实验验证阶段的转化效率。

针对上述挑战，该研究提出了DrugRPG框架，其核心设计理念在于将化学先验知识与物理基本定律以解耦方式整合到扩散模型的不同阶段中。DrugRPG采用SE(3)等变的扩散模型架构，其生成过程包含两个串行的注意力模块。第一为相互作用注意力模块，该模块在蛋白-配体异构图结构上运行，通过消息传递机制学习蛋白环境对配体原子特征与坐标的影响。第二为几何注意力模块，该模块在配体内部的全连接图上运行，专注于分子内共价几何关系的建模，最终输出原子类型、三维坐标以及键类型等完整分子信息。两个模块均采用等变层设计，以保证生成过程对刚体变换具有不变性。

图1 DrugRPG框架概览

在训练阶段，DrugRPG引入了一项跨维度表征对齐机制。该机制利用预训练的Ouroboros化学基础模型作为化学知识来源，Ouroboros已在超过六亿个分子相似性任务上进行了预训练，其编码空间蕴含了丰富的化学有效性与药效团模式信息。DrugRPG在训练过程中将其几何注意力模块的中间隐层表征与Ouroboros为同一分子生成的目标表征进行对齐，具体通过最小化两者之间的余弦距离实现。该对齐损失迫使模型学习一个与化学有效流形方向一致的潜在空间，从而在生成过程中偏置向具有合理拓扑和官能团排列的结构。

在采样阶段，DrugRPG集成了基于物理定律的可微分引导策略。该策略受Lennard-Jones势能函数启发，针对每个配体原子定义了一个相对于蛋白口袋原子的冲突势场，并据此构造了一个hinge形式的冲突损失。在反向扩散的每个时间步，模型执行梯度上升操作，将原子坐标沿降低冲突的方向微调，从而实现动态的空间冲突缓解。该引导过程在生成轨迹的每一步都施加物理约束，而非在生成完成后进行刚性后处理，因此在保持生成效率的同时有效保证了分子构象的范德华相容性。

实验设计与评估指标

研究团队在CrossDocked2020和Binding MOAD两个公开数据集上对DrugRPG进行了系统评估，并与七种现有方法进行了对比，其中包括两种自回归方法（Pocket2Mol和PocketFlow）和五种基于扩散的方法（TargetDiff、DecompDiff、DiffSBDD、PMDM和PocketXmol）。对于每个靶点，每种方法生成100个分子，共计每模型生成10000个候选分子。

评估体系涵盖十三项指标，其中包括Vina对接得分、配体效率、QED、合成可及性得分、Lipinski规则依从性、logP、REOS结构过滤器、应变能量等既有指标，以及该研究定义的若干复合指标，包括重新对接RMSD、冲突原子计数、合成-REOS得分、结构自洽性得分和可开发性得分。其中合成-REOS得分要求分子同时通过REOS过滤器并满足SA得分阈值，结构自洽性要求分子在重新对接后RMSD小于2.0埃且不存在空间冲突，可开发性则在前述基础上进一步要求分子满足多参数临床前标准。

主要结果分析

在结合亲和力方面，DrugRPG生成的分子在初始构象阶段达到平均Vina得分为负6.31千卡每摩尔，在全局优化后达到负7.914千卡每摩尔，相较最强基线PocketXmol提升约5.1%。在Binding MOAD数据集上的验证结果与此一致。在配体效率指标上，DrugRPG在两个数据集上分别达到负0.397和负0.378，为所有方法中最高，表明其高亲和力并非依赖于分子量的增大，而是通过优化单位原子结合贡献实现。在可开发性方面，DrugRPG在QED指标上达到0.611，超越多数扩散模型，并在合成可及性和Lipinski规则依从性方面保持稳定表现。

表1 DrugRPG与基线模型在CrossDocked数据集上的性能比较

在多目标约束评估框架下，DrugRPG在单独的REOS过滤通过率上达到32.2%，与表现最优的PMDM模型相当。在合成可及性方面，DrugRPG有87.1%的生成分子SA得分高于0.5。在更为严格的合成-REOS复合指标上，DrugRPG以26.4%的通过率位居首位，相较PocketXmol提升了约4.2%。该通过率与DrugBank中已上市药物的SR分布处于可比区间。进一步地，对于同时满足SR条件的分子子集，DrugRPG在QED、Lipinski依从性、Vina得分和配体效率方面均展现了良好的平衡性，表明其能够在化学有效性与结合效能之间实现协同优化。

图2 多目标基准评估

在几何合理性方面，DrugRPG的表现尤为突出。该模型生成的分子的平均冲突原子数仅为0.46个，较最强基线PocketXmol降低了65.4%。在重新对接RMSD指标上，DrugRPG达到3.178埃的平均值，是唯一低于3.5埃稳定性阈值的模型。其在RMSD小于2.0埃的高稳定构象上的成功率为38.1%，显著超越所有对比方法。在内在构象能量方面，DrugRPG的中位应变能为249千焦每摩尔，较主要扩散基线模型降低了约19%至23%。这些结果共同验证了物理引导采样策略在提升构象合理性与能量稳定性方面的有效性。

在结构自洽性方面，DrugRPG以22.2%的成功率在同时满足无碰撞与低RMSD的条件下表现优异。在此基础上，该研究进一步定义了可开发候选分子的标准，即同时满足结构自洽性与合成-REOS条件。在此标准下，DrugRPG在要求高类药性时的成功率为5.7%，显著高于PocketXmol的2.9%。在要求可开发且结合亲和力优于参考配体的条件下，DrugRPG相比最强竞争者提升了28.6%的成功率。该结果在多阶段逐步严格化的筛选中均保持了稳定的领先优势，表明其具备在复杂设计空间中导航并产生高质量候选分子的能力。

图3 空间与几何合理性分析

消融研究与机制验证

为明确各模块的独立贡献，研究团队对DrugRPG进行了消融实验，比较了完整模型与三个变体：骨架模型、仅加入表征对齐的Repa模型以及仅加入物理引导的Physics模型。结果显示，物理引导模块对几何合理性指标的提升最为显著，单独加入该模块即可将冲突率降低近70%，并显著改善Vina得分和QED评分。然而，该模块对合成-REOS指标的贡献有限。相比之下，表征对齐模块在合成-REOS指标上实现了27.1%的提升，并在Lipinski规则依从性方面带来互补优势。完整模型将两者协同整合，在最终Vina得分和SR通过率上取得最佳表现，同时仅在QED上略有折中，从而整体上实现了更为优化的分子属性分布。

进一步的表征空间分析表明，采用对齐策略生成的分子在Ouroboros嵌入空间中与其最近邻的平均距离仅为0.13，而未经对齐的对照组为1.01，表明对齐机制有效将生成分子拉向化学有效区域。线性探针实验结果显示，对齐后的表征在预测SA和QED任务上具有更高的Spearman相关系数和决定系数，同时保持更低的均方根误差，证明对齐策略能够编码关键的结构-性质关系。上述结果在多个随机种子下重复验证，结果一致性得以确认。

案例应用与泛化能力

为验证DrugRPG在实际药物发现场景中的适用性，研究团队选取了三个来自不同蛋白家族的靶点进行案例研究，分别为P38激酶（PDB编号1a9u）、EHMT2甲基转移酶（PDB编号2o8j）以及5-HT2A受体（PDB编号7ran）。这三个靶点在训练数据中的占比差异显著，分别约为33.4%、4.4%和2.7%，从而能够同时考察模型在常见与相对稀有靶点上的泛化表现。对于每个靶点，DrugRPG生成了8000个分子，并鉴定出大量同时满足重新对接RMSD小于1.0埃且预测结合亲和力优于天然配体的候选分子。

图4 生成分子案例研究

在SR与结构自洽性双重过滤条件下，DrugRPG在三个靶点上生成的有效分子数量均超过了TargetDiff和PocketXmol。对于GPCR类靶点7ran，DrugRPG较TargetDiff多生成62.2%的高亲和力候选分子，表明其性能能够扩展至训练数据稀疏的靶点类型。为进一步验证Vina评分筛选结果的可信度，研究团队对过滤后的Top-50分子进行了MM/GBSA重评分。结果显示，DrugRPG的候选分子在Vina得分与MM/GBSA结合自由能方面均呈现出更集中的有利分布，而对比模型则表现出更大的分散性或对靶点的依赖性。此外，生成的分子与天然配体在ECFP4指纹上的相似性较低，表明模型具备探索新颖化学空间的能力，而非简单记忆已知骨架。这些结果共同说明，化学先验与物理约束的整合能够在多样化的蛋白靶点上产生结构合理且药理学相关的候选分子。

局限性与未来方向

该研究亦明确指出当前版本模型存在的若干局限。首先，生成过程仅基于蛋白口袋几何结构进行条件化，未纳入分子大小、极性等其他显式属性约束，且模型假定蛋白受体为刚性结构，未模拟生物体系中常见的诱导契合效应。其次，物理能量函数采用了简化形式，未考虑显式溶剂效应，而溶剂化作用对结合亲和力的准确预测具有重要影响。第三，对于复杂环系结构如稠环和大环，后验验证表明模型在完整几何与化学合规性方面仍面临挑战，此类结构因其闭环拓扑固有的高维约束与构象刚性，对生成模型构成较大的技术困难。

上述局限性为后续研究指明了方向。未来工作可考虑引入受体骨架柔性以模拟诱导契合，集成更精确的能量函数以提高评分可靠性，并将条件化机制扩展至用户自定义属性要求。此外，针对特定化学类型如大环或共价抑制剂，可通过专门的预训练语料库对生成空间进行定制化约束。总体而言，通过将习得的化学知识与基本物理定律系统性地整合，DrugRPG为将计算生成能力转化为具备实验可行性的先导化合物发现提供了一套更为可靠的框架。

参考链接：

https://doi.org/10.1038/s42004-026-02115-2

DrugRPG代码仓库：

https://github.com/Hit-zhongyu/DrugRPG