2026年8月6日，中南大学、腾讯AI for Life Sciences实验室等机构的研究团队在《Cell》发表研究论文，题为“UniPert-G2CP bridges genetic and chemical screens from molecular representation to phenotype modeling”， 腾讯AI for Life Sciences实验室姚建华、杨帆及中南大学李敏共同担任通讯作者。

研究提出两阶段深度学习框架UniPert-G2CP，尝试打通长期相对割裂的基因扰动与化学扰动数据：一方面建立基因与小分子的统一分子表示，另一方面利用规模更系统的遗传筛选数据预训练细胞扰动模型，再通过有限的化合物筛选数据进行微调，从而提升未见药物的细胞响应预测能力。

为什么要打通基因筛选和化合物筛选？

现代药物发现越来越依赖高通量扰动实验。一类是遗传扰动，例如通过CRISPR敲除或抑制特定基因，再观察细胞转录组或其他表型如何改变。这类实验可以相对系统地扫描数千甚至上万个基因，从而帮助研究人员寻找疾病相关靶点。另一类是化学扰动，即利用不同小分子处理细胞，观察细胞响应。这与实际药物发现更加直接，但面临一个巨大的规模问题。潜在的类药化学空间可超过10的63次方个分子，而目前大型化学扰动图谱通常只能覆盖数千种化合物。相比之下，基于CRISPR的遗传筛选可以采用 pooled screening，一次实验并行研究大量基因；化合物筛选通常仍需要将不同处理条件分配到不同孔中，实验成本和通量受到明显限制。这形成了一个非常现实的问题：我们拥有相对系统的基因扰动数据，却永远不可能通过实验穷举庞大的化学空间。如果能够利用基因扰动中学习到的生物学规律帮助预测药物扰动，就可能减少对大规模实验化合物筛选的依赖。

但这里还有第二层困难：基因和小分子本身是完全不同的对象。基因可以通过蛋白质氨基酸序列描述，而化合物通常通过SMILES、分子图或原子坐标表示。传统模型往往分别为两类分子建立表示，因此即使一个药物作用于某个蛋白质，两者也未必能够在模型的表示空间中直接建立对应关系。

UniPert-G2CP框架

整个框架可以分为两个核心模块。第一个模块是 UniPert，解决的是如何表示扰动因素。它把蛋白质和小分子映射到同一个多模态分子语义空间，使具有相似功能、相同作用机制或者存在相互作用关系的分子彼此靠近。第二个模块是G2CP，解决的是如何预测扰动后的细胞状态。其核心训练策略先利用覆盖更系统的基因扰动数据学习细胞响应规律，再使用规模较小的化学扰动数据进行微调，最终预测大量实验中从未测试过的化合物会如何改变细胞状态。

图1 UniPert-G2CP整体框架

UniPert首先要解决的问题是：怎样让一个蛋白质和一个小分子拥有可比较的AI表示？对于小分子，模型从SMILES出发，首先利用ECFP描述分子局部结构，再通过神经网络将其映射为连续向量。对于蛋白质，将蛋白质语言模型、序列比对和图神经网络结合起来。首先，对目标蛋白与19,187个人类参考蛋白进行基于Smith-Waterman算法的局部序列比对，根据序列相似性建立蛋白质图网络。节点初始特征来自ESM，随后利用GNN在相似蛋白之间传播信息。接下来，UniPert利用大量已知CPI建立蛋白质与小分子之间的桥梁。训练数据包含53963个化合物—蛋白质相互作用对，涉及4250个蛋白质和8533个化合物。通过对比学习，存在相互作用的蛋白质和化合物在嵌入空间中被拉近。最终，一个药物和它作用的蛋白靶点不再处于两个完全独立的表示体系中，而是能够被放入同一个“分子语义地图”。

统一表示能否真正理解分子功能？

建立统一嵌入空间只是第一步，更重要的问题是：这个空间中的距离究竟有没有生物学意义？研究人员首先分析了2812种具有已知作用机制（MoA）的药物。与单纯依赖分子结构的ECFP相比，UniPert在18类药物MoA中的13类表现出更好的类别区分能力，平均标准化均值差（SMD）由1.61提高至1.85，提升14.4%。其中一个典型例子是GABA受体。作用于这一受体的不同药物可能结合不同位点，因此化学结构差异非常大。传统分子指纹容易认为这些药物彼此并不相似，但从药理学角度看，它们又属于相关的作用机制类别。UniPert通过整合靶点和CPI信息，能够将这些结构不同但药理功能相关的化合物放到更加接近的位置。

图2 UniPert建立具有生物学和药理学可解释性的统一分子表示

研究从药物MoA、蛋白靶点分类、蛋白家族和功能motif等多个层级验证嵌入空间质量。与ECFP相比，UniPert提高药物MoA类别的语义可分性；与ESM相比，UniPert在35类蛋白药理学分类中将ARI提高76.3%、NMI提高47.0%，同时能够识别蛋白家族、调控关系、蛋白相互作用以及保守功能motif。在4,417个人类蛋白靶点的分析中，这一优势更加明显。相比ESM，UniPert在35类蛋白药理学分类（PCL）上的聚类效果显著提升：ARI提高76.3%，NMI提高47.0%。模型还能够在表示空间中捕捉一些更细粒度的关系。例如此前未分类的CENPE被放置在KIF家族附近，与其已知生物学归属相符；转录因子FOXM1也靠近KIF蛋白，与已报道的调控关系一致；PD-1与PD-L1则在嵌入空间中表现出与其蛋白相互作用相对应的接近关系。

未见过的基因扰动，也能预测细胞会发生什么

有了统一的分子表示之后，研究团队进一步测试UniPert能否改善OOD扰动预测。首先是遗传扰动。研究人员将UniPert接入GEARS框架，在Dixit数据集上预测单基因扰动后的基因表达变化。对于训练过程中没有见过的CEP55、AURKA和AURKB等扰动，UniPert能够获得比原始GEARS更高的预测相关性。

更困难的是组合基因扰动。在Norman数据集中，研究设置了三种场景：两个基因都在训练集中出现过；其中一个出现过；两个基因都没有出现过。UniPert的优势主要体现在后两种OOD情景，尤其是两个基因都没有见过时。例如，对于此前未见过的CBL-CNN1组合，UniPert预测得到的差异表达变化与真实实验结果更加一致。原因在于，ESM主要从蛋白质自身序列学习信息，而UniPert额外学习了蛋白质之间的功能关系、结构域、motif以及CPI信息。因此，即使一个基因没有直接出现在训练集中，模型仍然可以根据其所在的生物学关系网络推断可能产生的扰动结果。

从基因迁移到药物：G2CP的关键一步

研究人员首先在转录组LINCS数据上测试这一策略。结果显示，当只有20%的化合物数据用于训练时，引入完整遗传预训练的G2CP整体PCC相比没有遗传预训练的模型提高了375.4%。当化学实验数据不足时，并不一定只能不断扩大化合物筛选规模；已经积累的大规模CRISPR遗传筛选数据本身也可以成为训练药物响应模型的重要数据资产。进一步分析发现，模型性能对遗传预训练数据量的敏感性甚至高于化合物微调数据量。随着预训练基因比例由10%增加至50%，模型性能明显改善，而继续增加之后收益逐渐趋于饱和。研究估计，约2500个基因的预训练数据已经能够获得大部分迁移学习收益。

图3 G2CP利用遗传扰动预训练提高化学扰动预测效率

研究比较不同遗传预训练和化学微调数据比例下的模型表现。在多个LINCS细胞背景中，“遗传预训练+化学微调”显著优于仅使用化合物数据训练的模型，尤其是在化学训练数据有限时优势更加明显；进一步分析显示，细胞背景匹配的遗传预训练以及基于基因必需性选择预训练基因，有助于进一步提高数据利用效率。

细胞背景不能被忽略

一个药物并不会在所有细胞中产生完全相同的作用。相同化合物进入不同癌细胞后，由于基因表达、通路活性、突变背景以及靶点依赖性不同，最终产生的转录组变化可能存在显著差异。研究团队因此在5种癌细胞系中建立背景特异的预测模型，并进一步比较不同细胞环境中的扰动响应。结果显示，每个细胞背景训练的模型通常在对应细胞的测试数据上取得最佳表现，说明模型确实捕获到了不同细胞背景中的异质性，而不是只学习所有细胞共有的平均扰动规律。

建立基因×药物的扰动地图

在完成模型验证后，研究人员进一步使用UniPert-G2CP建立了一个更大规模的扰动cause-effect空间。其中包括4994个基因、7860种小分子以及5种癌细胞背景。UniPert负责构建cause space，即描述基因和药物在分子层面有多相似、可能具有怎样的功能关系。G2CP负责构建effect space，即描述这些扰动发生之后，在特定细胞环境中会产生怎样的表型变化。这两个空间的联合分析，使研究人员可以进一步区分分子本身的作用机制和不同细胞对这种作用机制的具体响应。在超过8200万个基因—基因、药物—药物以及基因—药物组合中，UniPert能够建立连续的跨模态相似性关系。进一步利用新的CPI数据测试发现，根据嵌入相似度进行排序，可以在高排名候选中富集真实配体，说明这种统一表示还具有发现潜在新型化合物—靶点关系的能力。

最后进一步展示了这一框架在精准药物研究中的潜力。单纯知道两个药物作用机制相似，并不能说明它们在所有癌细胞中都会产生相同效果。因此，研究人员比较了两种关系：1)CScause，基于UniPert得到的分子机制相似性；2)CSeffect，基于G2CP得到的特定细胞环境下表型响应相似性。如果某一类药物在分子层面非常相似，但进入某种细胞之后表型响应发生明显分化，就意味着这个细胞背景中可能存在特定的敏感或耐药机制。UniPert构建跨基因和小分子的统一分子原因空间，G2CP进一步构建不同癌细胞环境中的表型结果空间。通过比较药理类别在cause与effect空间中的相似性变化，可以量化不同细胞对特定药物机制的敏感程度，并进一步识别潜在的细胞特异性药物作用和耐药模式。

图4 联合扰动cause-effect空间揭示细胞特异性药物响应

总结

UniPert-G2CP关注的是AI药物发现和虚拟细胞领域一个非常现实的数据矛盾：遗传筛选越来越系统，但化学空间几乎无限；基因和药物最终都在扰动同一个细胞系统，却长期被不同的数据模态和模型体系割裂。研究通过UniPert首先把蛋白质和小分子映射到统一的分子语义空间，使模型能够从序列、结构、功能和相互作用等多个层面理解不同扰动因素之间的关系；随后利用G2CP的遗传预训练+化学微调策略，将大规模CRISPR筛选中学习到的细胞响应规律迁移至药物扰动预测。在仅使用20%化合物训练数据的情况下，遗传预训练使整体PCC提升375.4%，显示出利用已有遗传筛选资产降低化学筛选数据需求的潜力。更进一步，研究将4994个基因和7860种小分子放入统一的扰动原因空间，并在5种癌细胞环境中建立对应的表型结果空间。由此，模型关注的问题不再只是这个药物可能作用于什么靶点，而开始转向同一种分子机制进入不同细胞之后，为什么会产生不同结果。对于AI虚拟细胞而言，这种从molecular cause到phenotypic effect的跨模态、跨尺度连接可能尤其重要。真正能够服务药物发现的虚拟细胞，不仅需要模拟细胞状态，更需要能够接受基因编辑、药物处理等不同类型的外部干预，并预测其在不同细胞背景中的后果。UniPert-G2CP提供的正是这样一种连接遗传筛选、化学筛选与细胞表型建模的技术路径。

参考链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.005

2026年8月6日，中南大学、腾讯AI for Life Sciences实验室等机构的研究团队在《Cell》发表研究论文，题为“UniPert-G2CP bridges genetic and chemical screens from molecular representation to phenotype modeling”， 腾讯AI for Life Sciences实验室姚建华、杨帆及中南大学李敏共同担任通讯作者。

研究提出两阶段深度学习框架UniPert-G2CP，尝试打通长期相对割裂的基因扰动与化学扰动数据：一方面建立基因与小分子的统一分子表示，另一方面利用规模更系统的遗传筛选数据预训练细胞扰动模型，再通过有限的化合物筛选数据进行微调，从而提升未见药物的细胞响应预测能力。

为什么要打通基因筛选和化合物筛选？

现代药物发现越来越依赖高通量扰动实验。一类是遗传扰动，例如通过CRISPR敲除或抑制特定基因，再观察细胞转录组或其他表型如何改变。这类实验可以相对系统地扫描数千甚至上万个基因，从而帮助研究人员寻找疾病相关靶点。另一类是化学扰动，即利用不同小分子处理细胞，观察细胞响应。这与实际药物发现更加直接，但面临一个巨大的规模问题。潜在的类药化学空间可超过10的63次方个分子，而目前大型化学扰动图谱通常只能覆盖数千种化合物。相比之下，基于CRISPR的遗传筛选可以采用 pooled screening，一次实验并行研究大量基因；化合物筛选通常仍需要将不同处理条件分配到不同孔中，实验成本和通量受到明显限制。这形成了一个非常现实的问题：我们拥有相对系统的基因扰动数据，却永远不可能通过实验穷举庞大的化学空间。如果能够利用基因扰动中学习到的生物学规律帮助预测药物扰动，就可能减少对大规模实验化合物筛选的依赖。

但这里还有第二层困难：基因和小分子本身是完全不同的对象。基因可以通过蛋白质氨基酸序列描述，而化合物通常通过SMILES、分子图或原子坐标表示。传统模型往往分别为两类分子建立表示，因此即使一个药物作用于某个蛋白质，两者也未必能够在模型的表示空间中直接建立对应关系。

UniPert-G2CP框架

整个框架可以分为两个核心模块。第一个模块是 UniPert，解决的是如何表示扰动因素。它把蛋白质和小分子映射到同一个多模态分子语义空间，使具有相似功能、相同作用机制或者存在相互作用关系的分子彼此靠近。第二个模块是G2CP，解决的是如何预测扰动后的细胞状态。其核心训练策略先利用覆盖更系统的基因扰动数据学习细胞响应规律，再使用规模较小的化学扰动数据进行微调，最终预测大量实验中从未测试过的化合物会如何改变细胞状态。

图1 UniPert-G2CP整体框架

UniPert首先要解决的问题是：怎样让一个蛋白质和一个小分子拥有可比较的AI表示？对于小分子，模型从SMILES出发，首先利用ECFP描述分子局部结构，再通过神经网络将其映射为连续向量。对于蛋白质，将蛋白质语言模型、序列比对和图神经网络结合起来。首先，对目标蛋白与19,187个人类参考蛋白进行基于Smith-Waterman算法的局部序列比对，根据序列相似性建立蛋白质图网络。节点初始特征来自ESM，随后利用GNN在相似蛋白之间传播信息。接下来，UniPert利用大量已知CPI建立蛋白质与小分子之间的桥梁。训练数据包含53963个化合物—蛋白质相互作用对，涉及4250个蛋白质和8533个化合物。通过对比学习，存在相互作用的蛋白质和化合物在嵌入空间中被拉近。最终，一个药物和它作用的蛋白靶点不再处于两个完全独立的表示体系中，而是能够被放入同一个“分子语义地图”。

统一表示能否真正理解分子功能？

建立统一嵌入空间只是第一步，更重要的问题是：这个空间中的距离究竟有没有生物学意义？研究人员首先分析了2812种具有已知作用机制（MoA）的药物。与单纯依赖分子结构的ECFP相比，UniPert在18类药物MoA中的13类表现出更好的类别区分能力，平均标准化均值差（SMD）由1.61提高至1.85，提升14.4%。其中一个典型例子是GABA受体。作用于这一受体的不同药物可能结合不同位点，因此化学结构差异非常大。传统分子指纹容易认为这些药物彼此并不相似，但从药理学角度看，它们又属于相关的作用机制类别。UniPert通过整合靶点和CPI信息，能够将这些结构不同但药理功能相关的化合物放到更加接近的位置。

图2 UniPert建立具有生物学和药理学可解释性的统一分子表示

研究从药物MoA、蛋白靶点分类、蛋白家族和功能motif等多个层级验证嵌入空间质量。与ECFP相比，UniPert提高药物MoA类别的语义可分性；与ESM相比，UniPert在35类蛋白药理学分类中将ARI提高76.3%、NMI提高47.0%，同时能够识别蛋白家族、调控关系、蛋白相互作用以及保守功能motif。在4,417个人类蛋白靶点的分析中，这一优势更加明显。相比ESM，UniPert在35类蛋白药理学分类（PCL）上的聚类效果显著提升：ARI提高76.3%，NMI提高47.0%。模型还能够在表示空间中捕捉一些更细粒度的关系。例如此前未分类的CENPE被放置在KIF家族附近，与其已知生物学归属相符；转录因子FOXM1也靠近KIF蛋白，与已报道的调控关系一致；PD-1与PD-L1则在嵌入空间中表现出与其蛋白相互作用相对应的接近关系。

未见过的基因扰动，也能预测细胞会发生什么

有了统一的分子表示之后，研究团队进一步测试UniPert能否改善OOD扰动预测。首先是遗传扰动。研究人员将UniPert接入GEARS框架，在Dixit数据集上预测单基因扰动后的基因表达变化。对于训练过程中没有见过的CEP55、AURKA和AURKB等扰动，UniPert能够获得比原始GEARS更高的预测相关性。

更困难的是组合基因扰动。在Norman数据集中，研究设置了三种场景：两个基因都在训练集中出现过；其中一个出现过；两个基因都没有出现过。UniPert的优势主要体现在后两种OOD情景，尤其是两个基因都没有见过时。例如，对于此前未见过的CBL-CNN1组合，UniPert预测得到的差异表达变化与真实实验结果更加一致。原因在于，ESM主要从蛋白质自身序列学习信息，而UniPert额外学习了蛋白质之间的功能关系、结构域、motif以及CPI信息。因此，即使一个基因没有直接出现在训练集中，模型仍然可以根据其所在的生物学关系网络推断可能产生的扰动结果。

从基因迁移到药物：G2CP的关键一步

研究人员首先在转录组LINCS数据上测试这一策略。结果显示，当只有20%的化合物数据用于训练时，引入完整遗传预训练的G2CP整体PCC相比没有遗传预训练的模型提高了375.4%。当化学实验数据不足时，并不一定只能不断扩大化合物筛选规模；已经积累的大规模CRISPR遗传筛选数据本身也可以成为训练药物响应模型的重要数据资产。进一步分析发现，模型性能对遗传预训练数据量的敏感性甚至高于化合物微调数据量。随着预训练基因比例由10%增加至50%，模型性能明显改善，而继续增加之后收益逐渐趋于饱和。研究估计，约2500个基因的预训练数据已经能够获得大部分迁移学习收益。

图3 G2CP利用遗传扰动预训练提高化学扰动预测效率

研究比较不同遗传预训练和化学微调数据比例下的模型表现。在多个LINCS细胞背景中，“遗传预训练+化学微调”显著优于仅使用化合物数据训练的模型，尤其是在化学训练数据有限时优势更加明显；进一步分析显示，细胞背景匹配的遗传预训练以及基于基因必需性选择预训练基因，有助于进一步提高数据利用效率。

细胞背景不能被忽略

一个药物并不会在所有细胞中产生完全相同的作用。相同化合物进入不同癌细胞后，由于基因表达、通路活性、突变背景以及靶点依赖性不同，最终产生的转录组变化可能存在显著差异。研究团队因此在5种癌细胞系中建立背景特异的预测模型，并进一步比较不同细胞环境中的扰动响应。结果显示，每个细胞背景训练的模型通常在对应细胞的测试数据上取得最佳表现，说明模型确实捕获到了不同细胞背景中的异质性，而不是只学习所有细胞共有的平均扰动规律。

建立基因×药物的扰动地图

在完成模型验证后，研究人员进一步使用UniPert-G2CP建立了一个更大规模的扰动cause-effect空间。其中包括4994个基因、7860种小分子以及5种癌细胞背景。UniPert负责构建cause space，即描述基因和药物在分子层面有多相似、可能具有怎样的功能关系。G2CP负责构建effect space，即描述这些扰动发生之后，在特定细胞环境中会产生怎样的表型变化。这两个空间的联合分析，使研究人员可以进一步区分分子本身的作用机制和不同细胞对这种作用机制的具体响应。在超过8200万个基因—基因、药物—药物以及基因—药物组合中，UniPert能够建立连续的跨模态相似性关系。进一步利用新的CPI数据测试发现，根据嵌入相似度进行排序，可以在高排名候选中富集真实配体，说明这种统一表示还具有发现潜在新型化合物—靶点关系的能力。

最后进一步展示了这一框架在精准药物研究中的潜力。单纯知道两个药物作用机制相似，并不能说明它们在所有癌细胞中都会产生相同效果。因此，研究人员比较了两种关系：1)CScause，基于UniPert得到的分子机制相似性；2)CSeffect，基于G2CP得到的特定细胞环境下表型响应相似性。如果某一类药物在分子层面非常相似，但进入某种细胞之后表型响应发生明显分化，就意味着这个细胞背景中可能存在特定的敏感或耐药机制。UniPert构建跨基因和小分子的统一分子原因空间，G2CP进一步构建不同癌细胞环境中的表型结果空间。通过比较药理类别在cause与effect空间中的相似性变化，可以量化不同细胞对特定药物机制的敏感程度，并进一步识别潜在的细胞特异性药物作用和耐药模式。

图4 联合扰动cause-effect空间揭示细胞特异性药物响应

总结

UniPert-G2CP关注的是AI药物发现和虚拟细胞领域一个非常现实的数据矛盾：遗传筛选越来越系统，但化学空间几乎无限；基因和药物最终都在扰动同一个细胞系统，却长期被不同的数据模态和模型体系割裂。研究通过UniPert首先把蛋白质和小分子映射到统一的分子语义空间，使模型能够从序列、结构、功能和相互作用等多个层面理解不同扰动因素之间的关系；随后利用G2CP的遗传预训练+化学微调策略，将大规模CRISPR筛选中学习到的细胞响应规律迁移至药物扰动预测。在仅使用20%化合物训练数据的情况下，遗传预训练使整体PCC提升375.4%，显示出利用已有遗传筛选资产降低化学筛选数据需求的潜力。更进一步，研究将4994个基因和7860种小分子放入统一的扰动原因空间，并在5种癌细胞环境中建立对应的表型结果空间。由此，模型关注的问题不再只是这个药物可能作用于什么靶点，而开始转向同一种分子机制进入不同细胞之后，为什么会产生不同结果。对于AI虚拟细胞而言，这种从molecular cause到phenotypic effect的跨模态、跨尺度连接可能尤其重要。真正能够服务药物发现的虚拟细胞，不仅需要模拟细胞状态，更需要能够接受基因编辑、药物处理等不同类型的外部干预，并预测其在不同细胞背景中的后果。UniPert-G2CP提供的正是这样一种连接遗传筛选、化学筛选与细胞表型建模的技术路径。

参考链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.06.005