RNA 分子在生物学中发挥着极为多样化的作用，既可作为编码蛋白质合成指令的信使，也可作为响应配体的调控开关来控制基因表达，还能催化生化反应。这些功能通常取决于每个 RNA 所采用的特定折叠。

从序列准确预测 RNA 结构，有望加速对 RNA 机制的理解以及 RNA 合成药物的设计。然而，RNA 结构预测已被证明是一个艰巨的难题。

近来，基于深度学习的 RNA 结构预测方法取得了诸多进展。为了全面评估这些方法的实际性能，RNA 设计平台 Eterna 联合斯坦福大学、华盛顿大学等开展了一项评估研究。研究惊奇地发现，某些困难的 RNA 设计任务或许无需先解决 RNA 三维结构预测问题即可实现。

研究论文登上了最新一期《Science》封面。诺贝尔奖得主大卫・贝克（David Baker）是论文作者之一。

四轮 OpenKnot 挑战

Eterna 平台设置了围绕 RNA 假结展开的 OpenKnot 挑战，参与者尝试新型假结的精确设计。这些设计通过 RNA 实验得以验证，RNA 二级结构通过核苷酸水平的 SHAPE（选择性 2′- 羟基酰化引物延伸）进行评估。

为了比较新兴 AI 算法与经验丰富的 Eterna 参与者的设计表现，Eterna 展开了四轮 OpenKnot 挑战，涉及 57 个 RNA 假结。

第一轮邀请了六种 AI 方法提交设计进行 SHAPE 实验。大多数 AI 方法（Rosetta、Rosetta-LoRes、3DRNA、gRNAde、MPNN-RFdiff）未通过评分阈值，在第一轮中的表现不如 Eterna 参与者，一个例外是 MPNN-fixbb。

有趣的是，许多顶级 MPNN-fixbb 设计以及一些高分的 Eterna 设计与起始序列差异很大（序列同一性 < 50%），所有与起始序列同一性 > 90% 的设计评分均低于 80%，这表明偏离天然序列的重要性。

在第一轮完成时，研究团队观察到基于 100 万个 RNA 化学图谱训练的神经网络 RNet，给出的 SHAPE 谱图模拟评分在很大程度上重现了实验评分，特别是对于表现较差的设计。这一观察表明 RNet 建模可能有助于前瞻性筛选设计。

随后，第一轮中的 17 个靶标被重新提交给所有设计者进行第二轮设计。Eterna 设计者在交互界面中获得了 RNet 访问权限，而 AI 设计方法也更新以引入 RNet。

AI 方法在这一轮中表现显著提升，在 17 个靶标上，所有测试的 AI 方法和 Eterna 人类参与者均能在至少 80% 靶标上达到 90 以上的评分。

第一轮和第二轮的结果表明，AI 方法和 Eterna 参与者能够从先前的设计探索中学习。为了测试 AI 方法的泛化能力，研究团队并行展开了第三轮和第四轮挑战，其中，第三轮挑战引入 20 个新的假结靶标二级结构；第四轮挑战则引入另外 20 个更长（最长 240 个核苷酸）的靶标。

AI 方法在第三轮和第四轮中，在 20 个靶标中的 19 个上达到了 90 的 OpenKnot 评分。值得注意的是，成功案例包括为三维结构未知的天然 RNA 提出的假结。

无需三维结构预测的 RNA 设计

OpenKnot 挑战结果表明，AI 方法与经验丰富的人类设计师旗鼓相当，评估依据包括单核苷酸分辨率的化学图谱分析、补偿性诱变和冷冻电子显微镜。

出乎意料的是，通过冷冻电镜探测的 AI 生成分子展现出复杂的非经典三级相互作用，这对于天然 RNA 分子的复杂功能至关重要。

一方面，这种高分辨率细节的预测建模对于设计新型 RNA 催化剂和适配体非常重要；另一方面，非经典相互作用的出现无需显式设计，这表明一些研究课题，例如重新设计分子机器，可能会因精确的二级结构预测而得到加速，而无需对三维相互作用进行高精度建模。

研究团队认为，这一成功得益于 RNet 基础模型的指导。这表明借助深度学习工具，某些困难的 RNA 设计任务，或许无需先解决 RNA 三维结构预测问题，就可以实现。

感兴趣的读者可以阅读论文原文，了解更多研究内容。

参考链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aek4499

论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeg6829

RNA 分子在生物学中发挥着极为多样化的作用，既可作为编码蛋白质合成指令的信使，也可作为响应配体的调控开关来控制基因表达，还能催化生化反应。这些功能通常取决于每个 RNA 所采用的特定折叠。

从序列准确预测 RNA 结构，有望加速对 RNA 机制的理解以及 RNA 合成药物的设计。然而，RNA 结构预测已被证明是一个艰巨的难题。

近来，基于深度学习的 RNA 结构预测方法取得了诸多进展。为了全面评估这些方法的实际性能，RNA 设计平台 Eterna 联合斯坦福大学、华盛顿大学等开展了一项评估研究。研究惊奇地发现，某些困难的 RNA 设计任务或许无需先解决 RNA 三维结构预测问题即可实现。

研究论文登上了最新一期《Science》封面。诺贝尔奖得主大卫・贝克（David Baker）是论文作者之一。

四轮 OpenKnot 挑战

Eterna 平台设置了围绕 RNA 假结展开的 OpenKnot 挑战，参与者尝试新型假结的精确设计。这些设计通过 RNA 实验得以验证，RNA 二级结构通过核苷酸水平的 SHAPE（选择性 2′- 羟基酰化引物延伸）进行评估。

为了比较新兴 AI 算法与经验丰富的 Eterna 参与者的设计表现，Eterna 展开了四轮 OpenKnot 挑战，涉及 57 个 RNA 假结。

第一轮邀请了六种 AI 方法提交设计进行 SHAPE 实验。大多数 AI 方法（Rosetta、Rosetta-LoRes、3DRNA、gRNAde、MPNN-RFdiff）未通过评分阈值，在第一轮中的表现不如 Eterna 参与者，一个例外是 MPNN-fixbb。

有趣的是，许多顶级 MPNN-fixbb 设计以及一些高分的 Eterna 设计与起始序列差异很大（序列同一性 < 50%），所有与起始序列同一性 > 90% 的设计评分均低于 80%，这表明偏离天然序列的重要性。

在第一轮完成时，研究团队观察到基于 100 万个 RNA 化学图谱训练的神经网络 RNet，给出的 SHAPE 谱图模拟评分在很大程度上重现了实验评分，特别是对于表现较差的设计。这一观察表明 RNet 建模可能有助于前瞻性筛选设计。

随后，第一轮中的 17 个靶标被重新提交给所有设计者进行第二轮设计。Eterna 设计者在交互界面中获得了 RNet 访问权限，而 AI 设计方法也更新以引入 RNet。

AI 方法在这一轮中表现显著提升，在 17 个靶标上，所有测试的 AI 方法和 Eterna 人类参与者均能在至少 80% 靶标上达到 90 以上的评分。

第一轮和第二轮的结果表明，AI 方法和 Eterna 参与者能够从先前的设计探索中学习。为了测试 AI 方法的泛化能力，研究团队并行展开了第三轮和第四轮挑战，其中，第三轮挑战引入 20 个新的假结靶标二级结构；第四轮挑战则引入另外 20 个更长（最长 240 个核苷酸）的靶标。

AI 方法在第三轮和第四轮中，在 20 个靶标中的 19 个上达到了 90 的 OpenKnot 评分。值得注意的是，成功案例包括为三维结构未知的天然 RNA 提出的假结。

无需三维结构预测的 RNA 设计

OpenKnot 挑战结果表明，AI 方法与经验丰富的人类设计师旗鼓相当，评估依据包括单核苷酸分辨率的化学图谱分析、补偿性诱变和冷冻电子显微镜。

出乎意料的是，通过冷冻电镜探测的 AI 生成分子展现出复杂的非经典三级相互作用，这对于天然 RNA 分子的复杂功能至关重要。

一方面，这种高分辨率细节的预测建模对于设计新型 RNA 催化剂和适配体非常重要；另一方面，非经典相互作用的出现无需显式设计，这表明一些研究课题，例如重新设计分子机器，可能会因精确的二级结构预测而得到加速，而无需对三维相互作用进行高精度建模。

研究团队认为，这一成功得益于 RNet 基础模型的指导。这表明借助深度学习工具，某些困难的 RNA 设计任务，或许无需先解决 RNA 三维结构预测问题，就可以实现。

感兴趣的读者可以阅读论文原文，了解更多研究内容。

参考链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aek4499

论文地址：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeg6829