2026年9月17日，GenBio AI、穆罕默德·本·扎耶德人工智能大学和卡内基梅隆大学的Eric P. Xing与Le Song在《Cell》发表观点文章，题为“A world model of the virtual cell”。文章给出虚拟细胞世界模型（virtual cell world model，VCWM）的定义，并提出包含细胞状态编码、干预条件下的状态转移和多模态解码的整体架构。作者同时讨论了训练这种模型所需的数据、评测方式、技术障碍和应用场景，希望把虚拟细胞从面向单一终点的预测工具扩展为能够保存细胞状态、模拟连续变化、进行反事实推演并设计干预方案的计算系统。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.042

背景

单细胞测序、空间组学、多组学和高内涵成像不断增加人们对细胞状态的观察维度，但多数计算模型仍围绕特定数据类型或特定预测任务开发。有的模型预测基因扰动后的转录变化，有的模型预测蛋白质结构，有的系统利用大语言模型整合生物学知识。它们能够描述细胞的某个局部，却难以统一回答一个更完整的问题：当遗传、化学或环境干预作用于细胞后，分子、结构、相互作用、功能和形态如何在一段时间内共同变化。

作者将AI驱动数字生物体视为一个跨模态、跨尺度的生物学计算框架，而虚拟细胞是其中的基础单元。理想的虚拟细胞不只是根据输入给出一次预测，而应像实验中的细胞培养体系一样，可以被干预、连续观察和反复查询。研究者能够先在数字实验室中探索大量组合干预，再选出少量方案进入真实实验，从而把部分依赖试错的研究过程转变为系统化模拟和有目标的实验验证。

作者借鉴AI世界模型的思想，将细胞表示为随时间变化的状态系统。遗传编辑、药物、RNA干预、蛋白质输入和培养环境被视为作用于细胞状态的操作，模型需要模拟这些操作引起的连续变化，并把内部状态解码为可以通过实验测量的多模态结果。

图1｜虚拟细胞由单点预测转向连续模拟和干预设计

 

虚拟细胞世界模型定义

作者将VCWM定义为一个多模态、多尺度、动态且有状态的模拟系统。多模态意味着模型同时处理基因组、表观基因组、转录组、蛋白质、结构、相互作用和形态等信息；动态意味着模型输出的是细胞状态轨迹，而不是孤立终点；有状态意味着前一次干预产生的结果会成为下一次干预的初始条件。因此，相同药物在不同细胞类型、遗传背景或先前处理条件下可以产生不同结果，模型必须根据当前状态计算后续变化。

这一系统需要四种相互配合的能力：编码器把生物观测转换为统一细胞状态；解码器把内部状态还原为可测量的分子和表型结果；状态转移函数模拟扰动如何改变细胞；设计与生成模块则执行逆向问题，根据期望的目标状态寻找合适的干预及其顺序。

 
图2｜VCWM围绕细胞状态执行编码、解码、状态转移和设计与生成

 

模型架构

在作者提出的架构中，细胞首先被表示为生物网络G，节点对应基因、蛋白质、复合物、细胞区室、通路和生物过程，边描述调控、物理或功能关系。结构化编码器E把序列、结构、表达量、定位、相互作用和形态等观测，与细胞微环境共同映射到细胞状态流形M中的隐变量Z。图神经网络提供生物网络的结构先验，Transformer提供数据驱动的表达能力，各模态的预训练基础模型可以作为编码器的组成部分。状态转移核心F根据当前状态Zt和干预at生成下一状态Zt+1。作者建议将两类机制结合：符号推理模块负责通路激活、网络重连等离散关系变化，连续动力学模块利用扩散模型或流模型描述基因表达、蛋白质丰度、定位和形态的平滑演化。结构化解码器D再把内部状态投射回各类观测，并通过共享状态和生物网络约束，保证转录组、蛋白质、结构与表型结果彼此相容。

 
图3｜VCWM的结构化编码器、状态转移核心和结构化解码器

 

数据与训练

训练数据承担三个任务：确定细胞状态位于何处，学习干预如何移动状态，以及约束长时间轨迹如何展开。完整配对的单细胞多模态数据能够提供最强约束，例如CITE-seq同时测量转录组和表面蛋白，单细胞多组学可以联合测量RNA和染色质可及性。但许多测量具有破坏性，完整配对数据数量有限。

作者建议同时利用三类数据：大规模单模态数据用于预训练，同一细胞类型、扰动、剂量和时间点下的部分配对数据用于条件层面对齐，少量单细胞完全配对数据用于锚定和验证跨模态关系。CRISPR敲除、CRISPRi或CRISPRa、RNA干扰、过表达、小分子、遗传变异和环境扰动数据用于学习局部状态转移。剂量、暴露时间、扰动强度及组合方式都需要进入操作表示。组合扰动尤其重要，因为它能够揭示非加性效应。长程动力学则依赖纵向数据：活细胞成像可连续记录分裂、迁移和形态变化，稀疏时间点的分子测量用于解释这些轨迹；当直接时间序列不足时，RNA velocity和拟时序可以提供较弱的方向性约束。

 

评测框架

VCWM不能只用单个预测指标评价。作者提出从三个层面检验模型：计算层面需要评估不同模态是否来自同一个一致的内部状态，以及连续多步模拟是否稳定停留在生物学合理区域。生物学层面需要通过CRISPR、RNAi、小分子和多模态测量，比较预测状态转移与真实细胞反应。生成应用层面则要求模型根据目标表型提出干预方案，再以前瞻性实验检验其成功率是否高于常规筛选和简单预测模型。

作者据此提出建设虚拟细胞“竞技场”，利用标准化任务、数据集和评测流程，测试跨模态输出、组合扰动和长时间轨迹。核心问题不是某个解码结果是否准确，而是编码器E、状态转移F和解码器D能否共同构成一个连贯、稳定、可被干预且具有实验用途的模拟器。

 

结果

从预测模型转向可执行的细胞系统

作者认为，VCWM与现有生物基础模型的主要差异不应体现为某个RNA表达预测基准上的小幅提升，而应体现在输出对象和使用方式的改变。现有模型大多专注于DNA、RNA、蛋白质、结构、转录组或形态中的一类信息；VCWM则要求这些信息由同一个持续演化的细胞状态产生。大语言模型可以进行知识综合和实验规划，但其内部状态主要是语言表示；机制ODE模型在机制明确、系统规模可控时仍是动力学建模的标准方法。世界模型采取补充路线，利用生物网络作为结构支架，从数据中学习细胞状态空间及其变化规律。

表1｜VCWM与现有生物基础模型的能力范围比较 

 

覆盖生物医学研究的多个环节

统一的细胞状态使VCWM可以支持状态查询、干预预测、靶点识别、分子设计和模型适应。研究者可以查询特定细胞中的染色质状态、转录本、蛋白质结构和通路活性，也可以模拟基因编辑、药物或组合治疗对转录组、蛋白质组、形态和细胞功能的共同影响。模型还可以反向寻找最能把病理细胞推向期望状态的靶点，并在同一系统中生成小分子、蛋白质、RNA或CRISPR导向序列，随后评估其结合、药代、脱靶和细胞表型。作者把这种分子生成与细胞环境模拟结合的过程称为情境内分子设计。

表2｜VCWM的代表性应用场景
 

以衰老祖细胞为闭环验证场景

文章给出一个尚未实现、但可以实验检验的基准：为分化能力下降的衰老人原代祖细胞设计三至五步组合干预。模型需要从小分子、遗传编辑、RNA和设计蛋白中选择操作，同时确定剂量、次序和时间，使细胞恢复年轻样的分化能力，并避免过度增殖、衰老或炎症。训练数据应结合年轻与衰老供体、单细胞转录组、表面蛋白、染色质可及性、高内涵成像和多个时间点的功能测量。

评测首先检验跨供体的单一干预预测，其次测试训练中未出现的组合、顺序和中间状态，最终由模型从衰老初始状态出发搜索干预轨迹，并在真实原代细胞中进行前瞻性验证。成功标准不能只看分子特征是否接近年轻细胞，还要观察肌肉融合与收缩、造血克隆形成及谱系输出等系统特异的功能终点。作者明确指出，目前尚无虚拟细胞完成这一整套闭环，这一案例是对未来系统能力的可操作化要求。

沿细胞多样性和生物尺度扩展

作者提出两条扩展轴。纵向扩展是建立虚拟细胞库，覆盖不同细胞类型、发育阶段、遗传背景、疾病状态和环境暴露，使每个细胞状态都能被调用、复制、扰动和演化。横向扩展是进行层级组合：虚拟细胞组成虚拟组织，虚拟组织组成虚拟器官，最终形成虚拟生物体。更高层级需要加入空间、功能和生理约束，同时继承分子与细胞层已经学习的表示和动力学。

图4｜VCWM的两条扩展轴，细胞多样性及生物尺度的扩展

 

局限性

首先，多模态细胞状态缺乏充分配对的数据。单模态数据数量庞大，但来自同一细胞的基因组、转录组、蛋白质、结构和形态测量仍然稀缺。如何用少量配对数据把大规模非配对数据对齐到同一个状态空间，并稳定训练跨模态编码器和解码器，仍是尚未解决的问题。

第二，长时间动力学缺乏直接监督。活细胞成像可以密集记录表型变化，但纵向分子数据通常稀疏；RNA velocity和拟时序从快照数据推断轨迹，又容易受到单细胞测序噪声和高维空间重建误差影响。多步模拟会累积局部错误，因此一次扰动预测准确，并不意味着模型能够稳定生成长期轨迹。

第三，模型规模和输入长度可能带来显著计算成本。整合基因组长序列和多模态观测可能需要数十亿参数，并依赖张量并行、流水线并行和上下文并行。训练效率不仅取决于模型架构，也取决于跨GPU和跨机器通信的系统工程。与此同时，把多个专用基础模型连接起来只能完成表层集成，不同模块的输出并不会自动形成一致的细胞状态和因果链条。

第四，现有大规模扰动和多组学数据主要来自癌细胞系或永生化细胞系。培养环境、克隆适应、异常基因组、人工基质以及缺失的组织微环境，可能使模型准确复现体外系统，却不能忠实反映体内生理。未来需要逐步增加原代细胞、患者来源细胞、类器官和组织数据，并把培养条件和微环境作为明确的上下文变量。

最后，个体化虚拟细胞会编码越来越具体的个人生物学信息，涉及隐私、知情同意、数据所有权和治理。VCWM能否超过专用预测模型，需要依靠面向组合干预、长时间轨迹和真实功能终点的前瞻性实验验证。

 

文章转载于 智药邦：https://mp.weixin.qq.com/s/Blrsjih8n2-n1B1I6FEMXA

2026年9月17日，GenBio AI、穆罕默德·本·扎耶德人工智能大学和卡内基梅隆大学的Eric P. Xing与Le Song在《Cell》发表观点文章，题为“A world model of the virtual cell”。文章给出虚拟细胞世界模型（virtual cell world model，VCWM）的定义，并提出包含细胞状态编码、干预条件下的状态转移和多模态解码的整体架构。作者同时讨论了训练这种模型所需的数据、评测方式、技术障碍和应用场景，希望把虚拟细胞从面向单一终点的预测工具扩展为能够保存细胞状态、模拟连续变化、进行反事实推演并设计干预方案的计算系统。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.042

背景

单细胞测序、空间组学、多组学和高内涵成像不断增加人们对细胞状态的观察维度，但多数计算模型仍围绕特定数据类型或特定预测任务开发。有的模型预测基因扰动后的转录变化，有的模型预测蛋白质结构，有的系统利用大语言模型整合生物学知识。它们能够描述细胞的某个局部，却难以统一回答一个更完整的问题：当遗传、化学或环境干预作用于细胞后，分子、结构、相互作用、功能和形态如何在一段时间内共同变化。

作者将AI驱动数字生物体视为一个跨模态、跨尺度的生物学计算框架，而虚拟细胞是其中的基础单元。理想的虚拟细胞不只是根据输入给出一次预测，而应像实验中的细胞培养体系一样，可以被干预、连续观察和反复查询。研究者能够先在数字实验室中探索大量组合干预，再选出少量方案进入真实实验，从而把部分依赖试错的研究过程转变为系统化模拟和有目标的实验验证。

作者借鉴AI世界模型的思想，将细胞表示为随时间变化的状态系统。遗传编辑、药物、RNA干预、蛋白质输入和培养环境被视为作用于细胞状态的操作，模型需要模拟这些操作引起的连续变化，并把内部状态解码为可以通过实验测量的多模态结果。

图1｜虚拟细胞由单点预测转向连续模拟和干预设计

 

虚拟细胞世界模型定义

作者将VCWM定义为一个多模态、多尺度、动态且有状态的模拟系统。多模态意味着模型同时处理基因组、表观基因组、转录组、蛋白质、结构、相互作用和形态等信息；动态意味着模型输出的是细胞状态轨迹，而不是孤立终点；有状态意味着前一次干预产生的结果会成为下一次干预的初始条件。因此，相同药物在不同细胞类型、遗传背景或先前处理条件下可以产生不同结果，模型必须根据当前状态计算后续变化。

这一系统需要四种相互配合的能力：编码器把生物观测转换为统一细胞状态；解码器把内部状态还原为可测量的分子和表型结果；状态转移函数模拟扰动如何改变细胞；设计与生成模块则执行逆向问题，根据期望的目标状态寻找合适的干预及其顺序。

 
图2｜VCWM围绕细胞状态执行编码、解码、状态转移和设计与生成

 

模型架构

在作者提出的架构中，细胞首先被表示为生物网络G，节点对应基因、蛋白质、复合物、细胞区室、通路和生物过程，边描述调控、物理或功能关系。结构化编码器E把序列、结构、表达量、定位、相互作用和形态等观测，与细胞微环境共同映射到细胞状态流形M中的隐变量Z。图神经网络提供生物网络的结构先验，Transformer提供数据驱动的表达能力，各模态的预训练基础模型可以作为编码器的组成部分。状态转移核心F根据当前状态Zt和干预at生成下一状态Zt+1。作者建议将两类机制结合：符号推理模块负责通路激活、网络重连等离散关系变化，连续动力学模块利用扩散模型或流模型描述基因表达、蛋白质丰度、定位和形态的平滑演化。结构化解码器D再把内部状态投射回各类观测，并通过共享状态和生物网络约束，保证转录组、蛋白质、结构与表型结果彼此相容。

 
图3｜VCWM的结构化编码器、状态转移核心和结构化解码器

 

数据与训练

训练数据承担三个任务：确定细胞状态位于何处，学习干预如何移动状态，以及约束长时间轨迹如何展开。完整配对的单细胞多模态数据能够提供最强约束，例如CITE-seq同时测量转录组和表面蛋白，单细胞多组学可以联合测量RNA和染色质可及性。但许多测量具有破坏性，完整配对数据数量有限。

作者建议同时利用三类数据：大规模单模态数据用于预训练，同一细胞类型、扰动、剂量和时间点下的部分配对数据用于条件层面对齐，少量单细胞完全配对数据用于锚定和验证跨模态关系。CRISPR敲除、CRISPRi或CRISPRa、RNA干扰、过表达、小分子、遗传变异和环境扰动数据用于学习局部状态转移。剂量、暴露时间、扰动强度及组合方式都需要进入操作表示。组合扰动尤其重要，因为它能够揭示非加性效应。长程动力学则依赖纵向数据：活细胞成像可连续记录分裂、迁移和形态变化，稀疏时间点的分子测量用于解释这些轨迹；当直接时间序列不足时，RNA velocity和拟时序可以提供较弱的方向性约束。

 

评测框架

VCWM不能只用单个预测指标评价。作者提出从三个层面检验模型：计算层面需要评估不同模态是否来自同一个一致的内部状态，以及连续多步模拟是否稳定停留在生物学合理区域。生物学层面需要通过CRISPR、RNAi、小分子和多模态测量，比较预测状态转移与真实细胞反应。生成应用层面则要求模型根据目标表型提出干预方案，再以前瞻性实验检验其成功率是否高于常规筛选和简单预测模型。

作者据此提出建设虚拟细胞“竞技场”，利用标准化任务、数据集和评测流程，测试跨模态输出、组合扰动和长时间轨迹。核心问题不是某个解码结果是否准确，而是编码器E、状态转移F和解码器D能否共同构成一个连贯、稳定、可被干预且具有实验用途的模拟器。

 

结果

从预测模型转向可执行的细胞系统

作者认为，VCWM与现有生物基础模型的主要差异不应体现为某个RNA表达预测基准上的小幅提升，而应体现在输出对象和使用方式的改变。现有模型大多专注于DNA、RNA、蛋白质、结构、转录组或形态中的一类信息；VCWM则要求这些信息由同一个持续演化的细胞状态产生。大语言模型可以进行知识综合和实验规划，但其内部状态主要是语言表示；机制ODE模型在机制明确、系统规模可控时仍是动力学建模的标准方法。世界模型采取补充路线，利用生物网络作为结构支架，从数据中学习细胞状态空间及其变化规律。

表1｜VCWM与现有生物基础模型的能力范围比较 

 

覆盖生物医学研究的多个环节

统一的细胞状态使VCWM可以支持状态查询、干预预测、靶点识别、分子设计和模型适应。研究者可以查询特定细胞中的染色质状态、转录本、蛋白质结构和通路活性，也可以模拟基因编辑、药物或组合治疗对转录组、蛋白质组、形态和细胞功能的共同影响。模型还可以反向寻找最能把病理细胞推向期望状态的靶点，并在同一系统中生成小分子、蛋白质、RNA或CRISPR导向序列，随后评估其结合、药代、脱靶和细胞表型。作者把这种分子生成与细胞环境模拟结合的过程称为情境内分子设计。

表2｜VCWM的代表性应用场景
 

以衰老祖细胞为闭环验证场景

文章给出一个尚未实现、但可以实验检验的基准：为分化能力下降的衰老人原代祖细胞设计三至五步组合干预。模型需要从小分子、遗传编辑、RNA和设计蛋白中选择操作，同时确定剂量、次序和时间，使细胞恢复年轻样的分化能力，并避免过度增殖、衰老或炎症。训练数据应结合年轻与衰老供体、单细胞转录组、表面蛋白、染色质可及性、高内涵成像和多个时间点的功能测量。

评测首先检验跨供体的单一干预预测，其次测试训练中未出现的组合、顺序和中间状态，最终由模型从衰老初始状态出发搜索干预轨迹，并在真实原代细胞中进行前瞻性验证。成功标准不能只看分子特征是否接近年轻细胞，还要观察肌肉融合与收缩、造血克隆形成及谱系输出等系统特异的功能终点。作者明确指出，目前尚无虚拟细胞完成这一整套闭环，这一案例是对未来系统能力的可操作化要求。

沿细胞多样性和生物尺度扩展

作者提出两条扩展轴。纵向扩展是建立虚拟细胞库，覆盖不同细胞类型、发育阶段、遗传背景、疾病状态和环境暴露，使每个细胞状态都能被调用、复制、扰动和演化。横向扩展是进行层级组合：虚拟细胞组成虚拟组织，虚拟组织组成虚拟器官，最终形成虚拟生物体。更高层级需要加入空间、功能和生理约束，同时继承分子与细胞层已经学习的表示和动力学。

图4｜VCWM的两条扩展轴，细胞多样性及生物尺度的扩展

 

局限性

首先，多模态细胞状态缺乏充分配对的数据。单模态数据数量庞大，但来自同一细胞的基因组、转录组、蛋白质、结构和形态测量仍然稀缺。如何用少量配对数据把大规模非配对数据对齐到同一个状态空间，并稳定训练跨模态编码器和解码器，仍是尚未解决的问题。

第二，长时间动力学缺乏直接监督。活细胞成像可以密集记录表型变化，但纵向分子数据通常稀疏；RNA velocity和拟时序从快照数据推断轨迹，又容易受到单细胞测序噪声和高维空间重建误差影响。多步模拟会累积局部错误，因此一次扰动预测准确，并不意味着模型能够稳定生成长期轨迹。

第三，模型规模和输入长度可能带来显著计算成本。整合基因组长序列和多模态观测可能需要数十亿参数，并依赖张量并行、流水线并行和上下文并行。训练效率不仅取决于模型架构，也取决于跨GPU和跨机器通信的系统工程。与此同时，把多个专用基础模型连接起来只能完成表层集成，不同模块的输出并不会自动形成一致的细胞状态和因果链条。

第四，现有大规模扰动和多组学数据主要来自癌细胞系或永生化细胞系。培养环境、克隆适应、异常基因组、人工基质以及缺失的组织微环境，可能使模型准确复现体外系统，却不能忠实反映体内生理。未来需要逐步增加原代细胞、患者来源细胞、类器官和组织数据，并把培养条件和微环境作为明确的上下文变量。

最后，个体化虚拟细胞会编码越来越具体的个人生物学信息，涉及隐私、知情同意、数据所有权和治理。VCWM能否超过专用预测模型，需要依靠面向组合干预、长时间轨迹和真实功能终点的前瞻性实验验证。

 

文章转载于 智药邦：https://mp.weixin.qq.com/s/Blrsjih8n2-n1B1I6FEMXA