青岛科技大学团队在 Journal of Chemical Information and Modeling 发表《 BiVAE-CPI: An Interpretable Generative Model Using a Bilateral Variational Autoencoder for Compound–Protein Interaction Prediction 》，提出 BiVAE-CPI 模型。其融合双向 VAE、GIN 与门控卷积编码器，捕捉 CPI 全局关联与局部特征。在 Human 和 C. elegans 数据集上，AUC 达 99.1% 和 99.5%，AUPR 最高 99.6%，Precision 达 98.0%。面对 1:5 的不平衡数据，AUPR 提升 3.4%-36.2%，显著优于 11 种基线模型，为新药研发的 CPI 筛选提供高效方案。

化合物 - 蛋白互作（CPI）预测是新药研发的核心环节，传统实验筛选需 2-3 年，且成本高昂，而现有计算模型常忽略不同 CPI 对间的关联，在不平衡数据上表现不佳。2025 年，青岛科技大学团队在《Journal of Chemical Information and Modeling》发表研究，提出双向变分自编码器模型（BiVAE-CPI） ，融合双向 VAE、图同构网络（GIN）与门控卷积编码器，既捕捉 CPI 全局关联，又精准提取分子与蛋白特征，在不平衡数据上表现稳健，为药物研发按下 “加速键”。

一、CPI 预测的 “行业痛点”：传统方法为何效率低下？

新药研发中，找到能与靶蛋白有效互作的化合物是关键，但传统方法面临三大核心难题：

1.1 实验筛选耗时耗力

高 - throughput 筛选等传统实验方法，从海量化合物中筛选出有效互作分子需 2-3 年，且单次实验成本超千万元，严重拖慢研发进程。

1.2 现有模型忽略 CPI 关联

大多数计算模型将每个 CPI 对视为独立样本，忽略了化合物间的结构相似性、蛋白的同源家族关联等潜在规律，导致特征利用不充分，预测精度受限。

1.3 不平衡数据适应性差

真实 CPI 数据中，无互作的负样本远多于有互作的正样本（比例常达 1:5），传统模型易偏向多数类，导致正样本漏检率高，难以满足实际研发需求。

二、BiVAE-CPI 的核心创新：双向 VAE + 双特征提取器

BiVAE-CPI 的突破在于 “双向建模 + 特征融合”，构建 “输入 - 特征提取 - 预测” 的端到端框架，精准解决传统方法痛点：

2.1 双向变分自编码器（BiVAE）：捕捉全局关联

BiVAE 是模型的核心，首次将化合物与蛋白对称对待，通过互作矩阵学习两者的低维潜在因子：

核心逻辑：将 CPI 互作矩阵（行 = 化合物，列 = 蛋白，值 = 是否互作）输入 BiVAE，分别学习化合物潜在因子(\theta)和蛋白潜在因子(\beta)，捕捉不同 CPI 对间的全局关联（如相似化合物与同源蛋白的互作规律）；

关键优势：潜在因子融合数据分布与特征信息，具有良好可解释性，且适配 CPI 数据的双向特性，避免单向建模的偏差。

2.2 双特征提取器：精准捕捉分子与蛋白细节

为补充局部特征，模型搭配两个专属提取器，全方位挖掘有效信息：

化合物特征提取——图同构网络（GIN）：将化合物的 SMILES 序列转化为分子图（原子 = 节点，化学键 = 边），通过 3 层 GIN 迭代聚合节点信息，捕捉分子结构细节（如活性位点、官能团），避免传统指纹特征的信息丢失；

蛋白特征提取——门控卷积编码器：将蛋白氨基酸序列分割为 3 个残基组成的子序列，通过 3 层门控卷积学习序列特征，精准捕捉蛋白结合位点的理化性质。

2.3 特征融合与预测：多维度信息集成

模型将 BiVAE 的潜在因子（全局关联）与 GIN、门控卷积的特征（局部细节）融合，再加入化合物扩展连接指纹（ECPFs）辅助信息，通过分类器输出互作概率，核心公式如下：

其中c_final、p_final分别是化合物与蛋白的最终特征，b_final是 ECPFs 特征，通过多维度信息集成提升预测可靠性

三、实验验证：双数据集 + 多场景，准确率达 99.6%

团队在 Human 和 C. elegans 两大权威数据集上验证，BiVAE-CPI 全面超越 11 种主流基线模型，表现亮眼：

3.1 基准测试：多项指标登顶

图1 BiVAE-CPI与基线模型在Human/C. elegans数据集的ROC（左）与PR（右）曲线对比

C. elegans 数据集（1434 种化合物、2504 种蛋白）：AUC 达 99.5%，AUPR（不平衡数据关键指标）达 99.6%，F1-score 达 97.4%，均为所有模型最优；

Human 数据集（1052 种化合物、852 种蛋白）：Precision 达 97.7%，AUPR 达 99.2%，较基线模型提升 0.1%-17.9%，精准识别有效互作对。

表1 BiVAE-CPI与11种基线模型在C. elegans数据集的性能对比表

3.2 不平衡数据：稳健性突出

图2 不同正负样本比例（1:1/1:3/1:5）下 BiVAE-CPI 与基线模型的性能对比（C. elegans 数据集）

当正负样本比例为 1:5（真实场景常见）时，BiVAE-CPI 的 AUPR 在 Human 数据集提升 4.0%-36.2%，在 C. elegans 数据集提升 3.4%-34.9%，远优于其他模型，解决了传统方法 “偏向多数类” 的痛点。

3.3 消融实验：核心模块不可或缺

通过移除关键模块验证：

去掉BiVAE：AUC 平均下降 1.8%-3.4%，证明全局关联建模的必要性；

去掉GIN：AUPR 平均下降 0.3%-0.5%，凸显分子图结构特征的价值；

双模块均移除：性能大幅下滑，AUC 最低降至 94.2%，验证了模型架构的合理性。

四、落地价值：从药物筛选到老药新用

BiVAE-CPI 的高精准度与稳健性，为药物研发带来多重实际价值：

4.1 加速新药筛选

将候选化合物与靶蛋白输入模型，几秒内即可预测互作概率，将筛选周期从数年缩短至数天，研发成本降低 70% 以上。

4.2 老药新用挖掘

通过预测已上市药物与其他疾病靶蛋白的互作潜力，快速发现药物新适应症，例如可快速筛选出能与 SARS-CoV-2 刺突蛋白互作的现有药物，缩短抗疫药物研发周期。

4.3 降低实验风险

精准预测减少无效实验次数，例如某靶点候选化合物从 1000 种筛选至 100 种以内，大幅降低后续体外实验的资源浪费。

五、总结：CPI 预测进入 “全局 + 局部” 双重视角时代

BiVAE-CPI 的核心价值，在于首次用双向 VAE 捕捉 CPI 全局关联，同时通过 GIN 与门控卷积精准提取局部特征，实现 “全局规律 + 细节特征” 的双重赋能。其 99.6% 的顶尖准确率、对不平衡数据的强稳健性，不仅解决了传统模型的核心痛点，更将药物研发的 “前置筛选” 环节效率提升百倍。未来，随着模型扩展至 3D 结构数据与多模态信息融合，有望进一步推动新药研发从 “实验驱动” 向 “计算先导” 转型，让更多新药更快惠及患者。

 

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原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c01001

青岛科技大学团队在 Journal of Chemical Information and Modeling 发表《 BiVAE-CPI: An Interpretable Generative Model Using a Bilateral Variational Autoencoder for Compound–Protein Interaction Prediction 》，提出 BiVAE-CPI 模型。其融合双向 VAE、GIN 与门控卷积编码器，捕捉 CPI 全局关联与局部特征。在 Human 和 C. elegans 数据集上，AUC 达 99.1% 和 99.5%，AUPR 最高 99.6%，Precision 达 98.0%。面对 1:5 的不平衡数据，AUPR 提升 3.4%-36.2%，显著优于 11 种基线模型，为新药研发的 CPI 筛选提供高效方案。

化合物 - 蛋白互作（CPI）预测是新药研发的核心环节，传统实验筛选需 2-3 年，且成本高昂，而现有计算模型常忽略不同 CPI 对间的关联，在不平衡数据上表现不佳。2025 年，青岛科技大学团队在《Journal of Chemical Information and Modeling》发表研究，提出双向变分自编码器模型（BiVAE-CPI） ，融合双向 VAE、图同构网络（GIN）与门控卷积编码器，既捕捉 CPI 全局关联，又精准提取分子与蛋白特征，在不平衡数据上表现稳健，为药物研发按下 “加速键”。

一、CPI 预测的 “行业痛点”：传统方法为何效率低下？

新药研发中，找到能与靶蛋白有效互作的化合物是关键，但传统方法面临三大核心难题：

1.1 实验筛选耗时耗力

高 - throughput 筛选等传统实验方法，从海量化合物中筛选出有效互作分子需 2-3 年，且单次实验成本超千万元，严重拖慢研发进程。

1.2 现有模型忽略 CPI 关联

大多数计算模型将每个 CPI 对视为独立样本，忽略了化合物间的结构相似性、蛋白的同源家族关联等潜在规律，导致特征利用不充分，预测精度受限。

1.3 不平衡数据适应性差

真实 CPI 数据中，无互作的负样本远多于有互作的正样本（比例常达 1:5），传统模型易偏向多数类，导致正样本漏检率高，难以满足实际研发需求。

二、BiVAE-CPI 的核心创新：双向 VAE + 双特征提取器

BiVAE-CPI 的突破在于 “双向建模 + 特征融合”，构建 “输入 - 特征提取 - 预测” 的端到端框架，精准解决传统方法痛点：

2.1 双向变分自编码器（BiVAE）：捕捉全局关联

BiVAE 是模型的核心，首次将化合物与蛋白对称对待，通过互作矩阵学习两者的低维潜在因子：

核心逻辑：将 CPI 互作矩阵（行 = 化合物，列 = 蛋白，值 = 是否互作）输入 BiVAE，分别学习化合物潜在因子(\theta)和蛋白潜在因子(\beta)，捕捉不同 CPI 对间的全局关联（如相似化合物与同源蛋白的互作规律）；

关键优势：潜在因子融合数据分布与特征信息，具有良好可解释性，且适配 CPI 数据的双向特性，避免单向建模的偏差。

2.2 双特征提取器：精准捕捉分子与蛋白细节

为补充局部特征，模型搭配两个专属提取器，全方位挖掘有效信息：

化合物特征提取——图同构网络（GIN）：将化合物的 SMILES 序列转化为分子图（原子 = 节点，化学键 = 边），通过 3 层 GIN 迭代聚合节点信息，捕捉分子结构细节（如活性位点、官能团），避免传统指纹特征的信息丢失；

蛋白特征提取——门控卷积编码器：将蛋白氨基酸序列分割为 3 个残基组成的子序列，通过 3 层门控卷积学习序列特征，精准捕捉蛋白结合位点的理化性质。

2.3 特征融合与预测：多维度信息集成

模型将 BiVAE 的潜在因子（全局关联）与 GIN、门控卷积的特征（局部细节）融合，再加入化合物扩展连接指纹（ECPFs）辅助信息，通过分类器输出互作概率，核心公式如下：

其中c_final、p_final分别是化合物与蛋白的最终特征，b_final是 ECPFs 特征，通过多维度信息集成提升预测可靠性

三、实验验证：双数据集 + 多场景，准确率达 99.6%

团队在 Human 和 C. elegans 两大权威数据集上验证，BiVAE-CPI 全面超越 11 种主流基线模型，表现亮眼：

3.1 基准测试：多项指标登顶

图1 BiVAE-CPI与基线模型在Human/C. elegans数据集的ROC（左）与PR（右）曲线对比

C. elegans 数据集（1434 种化合物、2504 种蛋白）：AUC 达 99.5%，AUPR（不平衡数据关键指标）达 99.6%，F1-score 达 97.4%，均为所有模型最优；

Human 数据集（1052 种化合物、852 种蛋白）：Precision 达 97.7%，AUPR 达 99.2%，较基线模型提升 0.1%-17.9%，精准识别有效互作对。

表1 BiVAE-CPI与11种基线模型在C. elegans数据集的性能对比表

3.2 不平衡数据：稳健性突出

图2 不同正负样本比例（1:1/1:3/1:5）下 BiVAE-CPI 与基线模型的性能对比（C. elegans 数据集）

当正负样本比例为 1:5（真实场景常见）时，BiVAE-CPI 的 AUPR 在 Human 数据集提升 4.0%-36.2%，在 C. elegans 数据集提升 3.4%-34.9%，远优于其他模型，解决了传统方法 “偏向多数类” 的痛点。

3.3 消融实验：核心模块不可或缺

通过移除关键模块验证：

去掉BiVAE：AUC 平均下降 1.8%-3.4%，证明全局关联建模的必要性；

去掉GIN：AUPR 平均下降 0.3%-0.5%，凸显分子图结构特征的价值；

双模块均移除：性能大幅下滑，AUC 最低降至 94.2%，验证了模型架构的合理性。

四、落地价值：从药物筛选到老药新用

BiVAE-CPI 的高精准度与稳健性，为药物研发带来多重实际价值：

4.1 加速新药筛选

将候选化合物与靶蛋白输入模型，几秒内即可预测互作概率，将筛选周期从数年缩短至数天，研发成本降低 70% 以上。

4.2 老药新用挖掘

通过预测已上市药物与其他疾病靶蛋白的互作潜力，快速发现药物新适应症，例如可快速筛选出能与 SARS-CoV-2 刺突蛋白互作的现有药物，缩短抗疫药物研发周期。

4.3 降低实验风险

精准预测减少无效实验次数，例如某靶点候选化合物从 1000 种筛选至 100 种以内，大幅降低后续体外实验的资源浪费。

五、总结：CPI 预测进入 “全局 + 局部” 双重视角时代

BiVAE-CPI 的核心价值，在于首次用双向 VAE 捕捉 CPI 全局关联，同时通过 GIN 与门控卷积精准提取局部特征，实现 “全局规律 + 细节特征” 的双重赋能。其 99.6% 的顶尖准确率、对不平衡数据的强稳健性，不仅解决了传统模型的核心痛点，更将药物研发的 “前置筛选” 环节效率提升百倍。未来，随着模型扩展至 3D 结构数据与多模态信息融合，有望进一步推动新药研发从 “实验驱动” 向 “计算先导” 转型，让更多新药更快惠及患者。

 

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原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.5c01001