本文解读发表于PNAS的重磅研究，该研究提出结构感知型深度学习框架 DeepDegradome，将片段药物发现、分子对接与生成式人工智能深度融合，构建了不依赖已知配体的全流程药物设计体系。该平台可直接依据靶标蛋白结构，全自动生成高亲和力小分子配体与高效 PROTAC 降解剂，在 WDR5、CDK9 等传统方法难以攻克的靶点上取得突破性实验验证，为 “不可成药” 靶点的药物研发提供了自动化、高通量的全新解决方案。
在现代药物研发领域，PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体） 凭借独特的作用机制，成为颠覆传统小分子疗法的前沿技术。与仅能抑制蛋白功能的常规药物不同，PROTAC 可以利用细胞自身的泛素化 - 蛋白酶体系统，将致病蛋白直接清除，因此对传统小分子难以干预的靶点具有巨大应用潜力。
然而 PROTAC 的研发长期存在难以突破的瓶颈。传统设计思路必须先找到可结合靶标的弹头配体，再将其与 E3 连接酶配体通过连接链拼接，整个研发过程高度依赖已有的分子骨架。对于大量缺乏已知配体的靶点，PROTAC 技术几乎无法应用，这也让众多关键致病蛋白长期处于 “不可成药” 状态。
近期发表在PNAS的一项研究彻底打破了这一限制，研究团队开发出DeepDegradome平台，成为全球首个能够直接从蛋白结构一体化生成小分子配体与 PROTAC 分子的人工智能系统。该平台不需要预设片段、不需要依赖已知配体、不需要人工指定连接位点，仅输入蛋白三维结构，就能自动生成具有高活性的小分子与可有效降解靶标的 PROTAC 分子。这一成果标志着 AI 药物研发真正实现了从 “0 到 1” 的原创分子生成。
一、传统 PROTAC 研发面临的核心困境
PROTAC 分子由靶标配体、E3 连接酶配体与连接链三部分组成。尽管其作用机制清晰，但在实际研发中，传统模式长期面临三大难以突破的困境。
现有的 PROTAC 研发高度依赖已知弹头配体，而大量与肿瘤、神经退行性疾病相关的关键蛋白，结构平坦、缺乏明确结合口袋，长期无法获得可用的小分子配体，直接导致 PROTAC 设计无法开展。
在配体受限的前提下，现有研发方法只能在有限范围内优化连接链，无法对弹头与 E3 配体进行同步创新，导致化学空间探索严重不足，难以获得活性与成药性兼具的理想分子。
多数计算模型与生成式 AI 仅基于字符串或二维结构进行生成，忽略蛋白口袋的三维空间环境，导致大量生成的分子无法与靶标有效结合，实际有效率极低，后续实验筛选成本高、周期长、成功率低。
这些问题共同导致 PROTAC 这种极具潜力的技术，长期难以覆盖真正具有临床价值的难成药靶点。
二、AI 突破：DeepDegradome 一体化从头设计体系
DeepDegradome 的核心突破，在于构建了从片段筛选到配体生成，再到 PROTAC 设计的全自动、端到端设计体系，实现了真正意义上的从头药物设计。
平台首先构建覆盖广泛药物优势结构的高质量片段库，通过自研的 iFitDock 对接算法，在不依赖任何已知信息的前提下，精准识别片段在蛋白口袋中的结合模式与关键作用位点。
在片段结合信息的基础上，系统通过智能连接与片段生长策略，将低亲和力片段逐步组装为具有高亲和力、类药性质的完整小分子，全程不需要人工干预，也不依赖任何已有的配体模板。
在获得优质配体后，平台进一步基于靶标蛋白与 E3 连接酶的界面特征，自动设计长度、柔性、构象均最优的连接链，同步保证三元复合物稳定性与降解活性，最终生成具备高效降解能力的 PROTAC 分子。
这一完整流程让 DeepDegradome 可以直接从蛋白结构出发，完成过去需要数年时间才能实现的药物分子设计工作。
图1 DeepDegradome 一体化配体与 PROTAC 从头设计框架
2.1 结构感知的片段智能组装技术
DeepDegradome 并非简单的片段拼接，而是以蛋白口袋三维结构与药效特征为约束的精准生成。
平台首先将蛋白结合口袋划分为多个子区域，识别出对结合贡献最大的热点区域与关键残基。在此基础上，系统自动生成包含疏水、氢键、电荷等约束的三维药效团模型，让分子生成始终与靶点结构高度匹配。
在药效团引导下，片段以合理的空间构象进行连接与生长，确保生成的分子能够完美契合口袋形状，同时保持合理的分子张力与结合能。这种结构感知的生成模式，从源头大幅降低无效分子比例，显著提升可用分子产出率。
图2 基于蛋白口袋的片段筛选与三维药效团配体生成
2.2 面向三元复合物的 PROTAC 智能优化
决定 PROTAC 活性的核心并非单独的配体亲和力，而是靶标 - PROTAC - E3 三元复合物的稳定性。DeepDegradome 是全球少数将三元复合物界面纳入生成约束的 AI 平台。
系统先通过蛋白 - 蛋白对接预测靶标与 E3 连接酶的相互作用界面，再根据界面距离、电荷分布、空间位阻等特征，自动优化连接链的长度、柔性与连接位点，使最终生成的 PROTAC 分子能够高效拉近靶标与 E3，促进泛素化转移。
平台还搭载深度学习预测模型，直接对生成的 PROTAC 进行降解活性打分，优先选择 DC50 低、Dmax 高的潜在高效分子，大幅减少实验验证成本。
三、实验验证：在难成药靶点上实现突破性活性
研究团队在多个靶点上对 DeepDegradome 进行系统评测，结果显示其在生成成功率、结合亲和力、类药性等指标上全面超越现有主流模型。在 20 个代表性靶点的测试中，分子生成成功率达到 92.2%，生成分子的键长、键角分布与上市药物高度一致，合成可行性与成药性均满足药物研发要求。
  
图3 难靶 WDR5 与 CDK9 的 AI 生成分子活性验证
3.1 WDR5 靶点：攻克平坦口袋 “不可成药” 难题
WDR5 是调控 MYC 通路的关键蛋白，与多种恶性肿瘤高度相关，但因其表面平坦、缺乏明显口袋，长期被视为典型难成药靶点。
DeepDegradome 在不使用任何已知配体的前提下，直接从头生成全新骨架小分子，实验验证显示亲和力达到 2.71 μM，并且能够在细胞内有效抑制 WDR5 与 MYC 的相互作用，抑制肿瘤细胞增殖。解析的复合物晶体结构显示，AI 预测的结合模式与实验结果几乎完全一致，证明了平台的高精度预测能力。
基于从头生成的配体，平台进一步设计出可有效降解 WDR5 的 PROTAC 分子，实现浓度依赖性的靶标清除，为该靶点的药物开发提供全新路径。
3.2 CDK9 靶点：纳米级高活性抑制剂与 PROTAC
在 CDK9 这一经典转录调控激酶靶点上，DeepDegradome 展现出更强的生成能力。AI 从头设计的小分子配体在细胞水平实现 13.5 nM 的高活性，可显著下调 MYC 表达并抑制 Pol Ⅱ 磷酸化。
进一步生成的 CDK9 PROTAC 分子表现更加强劲，DC50 最低可达 9.6 nM，最大降解率 Dmax 达到 88%，同时在肿瘤细胞增殖抑制实验中 IC50 达到 4.28 nM，活性远超大量已报道分子。
所有生成的分子均为全新骨架，与已知配体结构相似度低，证明平台具备原创性新药分子研发能力。
四、科学与产业意义：开启 AI 驱动的自动化药物研发时代
DeepDegradome 的突破不仅是算法与工具的进步，更是小分子与 PROTAC 药物研发范式的革新。
它首次实现不依赖已知配体、直接从蛋白结构生成高活性原创小分子，为大量缺乏配体的 “孤儿靶点” 提供了可行的研发路径。它首次实现配体生成、连接链设计、三元复合物优化全流程自动化，将传统药物发现的时间成本从数年缩短至数月甚至数周。它以结构感知的方式进行生成，大幅降低实验筛选成本与失败率，让 PROTAC 技术可以真正普惠更多靶点与疾病领域。
对于生物医药产业而言，这一平台可以显著提升研发效率、降低研发成本、加速临床前候选化合物的产出，尤其对攻克传统手段无法应对的难成药靶点具有不可替代的价值。
五、总结
DeepDegradome 建立了一套从蛋白结构到高活性小分子，再到高效 PROTAC 降解剂的全流程人工智能设计体系。它不依赖已知配体、不局限于现有骨架、不依赖人工经验，仅依靠靶点结构就能自动生成具有高活性的原创药物分子。
在 WDR5 与 CDK9 等关键靶点上的实验验证表明，该平台能够稳定生成高亲和力小分子与强效 PROTAC，预测精度与实验结果高度一致。
这项研究标志着AI 药物研发正式进入原创分子从头设计时代。未来，小分子与 PROTAC 药物研发将不再高度依赖经验与运气，而是转变为精准、可预测、高通量的自动化工程，为攻克更多疑难疾病提供前所未有的工具支持。
论文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2518248123
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