2026年6月，浙江大学、澳门理工大学等团队在《Nature Protocols》发表研究，推出AI驱动的结构虚拟筛选平台CVSP-AIE，旨在降低AI分子对接与虚拟筛选的应用门槛，平衡筛选速度与准确性，助力基于结构的药物发现。该平台核心整合了三类自研AI模型：高速对接模型KarmaDock（基于E(n)-等变图神经网络，单次对接仅需0.017秒）、高精度对接模型CarsiDock（通过距离矩阵重构构象，物理合理性更强）、亲和力预测重打分模型RTMScore，采用“KarmaDock初筛-CarsiDock精筛-RTMScore打分”的层级策略，在DEKOIS 2.0基准测试中，其核心模型的早期富集能力、ROC_AUC等指标均显著优于Glide、AutoDock Vina等传统工具。平台同时支持在线网页端与本地命令行部署：在线端提供全流程模块化功能，内置多个商用化合物库，支持预处理、多模式筛选、相互作用分析及结果可视化，单任务最多支持100万分子筛选；针对超大规模筛选需求，本地部署版本封装为Docker镜像与PyPI包，不受在线队列与任务规模限制。相较于现有虚拟筛选平台，CVSP-AIE具备用户友好、功能完整、性能优异、开源可定制四大优势，但也存在在线并发任务受限、需参考配体定义结合口袋、模型泛化性有待提升等局限。该平台为药物研发人员提供了低门槛、高效率的AI虚拟筛选工具，也为相关算法的二次开发提供了支撑。

背景

药物发现具有周期长、投入高和风险大的特点。在早期研发阶段，快速发现具有潜在活性的苗头化合物，是后续先导优化和临床前研究能否顺利推进的重要基础。传统湿实验筛选能够提供直接实验验证，但其覆盖化学空间有限，且耗时、耗力、成本较高。

虚拟筛选为这一过程提供了重要补充。根据是否依赖靶点结构，虚拟筛选大致可分为配体基础方法和结构基础方法。配体基础方法利用已知活性分子的结构和性质建立预测模型，但容易受已有活性分子化学空间限制，发现全新骨架化合物较难。结构基础虚拟筛选则从靶点蛋白三维结构出发，将化合物库中的分子逐一对接到结合口袋中，再根据预测结合强度排序，因此在没有大量已知配体信息时也具有应用价值。

过去，结构虚拟筛选的瓶颈之一是蛋白三维结构获取困难。随着RCSB PDB数据库积累和AlphaFold系列模型发展，这一问题已有明显缓解。新的瓶颈则转向蛋白-配体对接与打分：如何在大规模化合物库中既快又准地预测结合构象和亲和力。

近年来，AI驱动的对接和打分模型在速度和回顾性筛选性能上表现突出，但其实际应用仍有门槛。不同模型算法架构不同，速度、构象合理性和打分准确性各有取舍；同时，部署模型、准备蛋白和分子文件、处理异常结果、完成后处理分析，都需要一定计算和编程经验。对于以实验研究为主的药物发现团队，这些要求可能限制了AI工具的普及。

CVSP-AIE

CVSP-AIE的核心是三个由团队开发的AI模型：RTMScore、KarmaDock和CarsiDock。

图1 CVSP-AIE的核心功能与结构概览

RTMScore是一个重打分模型，通过学习实验验证蛋白-配体复合物中“配体原子-结合位点残基”距离分布，用于预测结合亲和力。该模型此前在CASF-2016、DEKOIS2和DUD-E等基准上取得了较好表现。

KarmaDock是一个高速分子对接模型，使用带自注意力机制的E(n)-等变图神经网络，直接更新配体原子的笛卡尔坐标，从而快速生成结合构象。它的优势是速度极快，也具备一定打分功能；但由于直接更新坐标、缺少显式键约束，生成构象的物理合理性可能不足。

CarsiDock同样用于分子对接，但路线不同。它先预测蛋白-配体原子距离矩阵，再通过平移、旋转和扭转引导的几何优化，将距离矩阵重构为可信结合构象。相比KarmaDock，CarsiDock计算成本更高，但结合构象的物理合理性更好。

CVSP-AIE通过层级筛选策略将三者串联起来：先用KarmaDock对完整化合物库进行高速初筛，再选取排名靠前的分子，进一步用CarsiDock进行更精细对接，并用RTMScore进行打分或重打分。这样既避免了对所有分子进行高成本精确对接，又能在候选分子阶段提高构象和评分可靠性。

在线平台与本地部署

CVSP-AIE包含在线Web服务器和本地软件包。在线服务器面向希望快速开展结构虚拟筛选的用户，用户只需上传靶点蛋白结构和用于定义结合口袋的参考配体，即可完成从预处理、虚拟筛选到结果后处理的完整流程。

图2 CVSP-AIE云服务与本地部署服务流程概览

在线平台包括六个主要功能模块。Preprocess模块用于蛋白结构修复和化合物标准化；HeVS模块使用KarmaDock进行高效率筛选；HpVS模块使用CarsiDock进行高精度筛选；HierarchicalVS模块执行层级筛选，依次调用KarmaDock、CarsiDock和RTMScore；HpRS模块使用RTMScore对其他工具生成的结合构象进行重打分；CvPL模块用于任意蛋白-配体复合物的相互作用分析和可视化。

平台还内置多种常用商业化合物库，包括Clustered ChemDiv、Enamine Hit Locator Library、Specs和DrugBank。用户也可以上传自定义化合物库，并通过预处理模块清洗非标准分子格式，减少筛选过程中断风险。

图3 基于HierarchicalVS模块的完整虚拟筛选流程

对于超大规模筛选，在线平台的共享资源会成为限制。因此，CVSP-AIE同时提供本地部署版本，将核心HierarchicalVS模块封装为Docker镜像和PyPI包。用户可在本地计算资源上执行命令行筛选，不受在线队列和任务规模限制。在线服务器单任务最多支持100万小分子；超过该规模时，作者建议使用本地部署版本。

性能比较：AI模型在DEKOIS 2.0上表现突出

文章将CVSP-AIE内嵌模型与多种传统和AI对接/打分工具进行比较。根据DEKOIS 2.0数据集的六项平均指标，CarsiDock、KarmaDock和RTMScore均显示出较强筛选能力。例如，在早期富集指标EF_0.5%上，传统工具中Glide为13.628，Surflex为8.365，LeDock为6.777，AutoDock Vina为5.464；KarmaDock达到16.989，CarsiDock达到20.460，Glide生成构象后经RTMScore重打分达到20.990。EF_1%上，KarmaDock为15.833，CarsiDock为18.910，Glide_RTMScore为18.530，同样优于多数传统工具。ROC_AUC方面，KarmaDock为0.782，CarsiDock为0.793，也高于表中传统对接方法。

图4 CVSP-AIE流程的预期结果

计算效率方面，KarmaDock优势尤其明显。单次蛋白-配体对接和打分平均耗时仅0.017秒，而CarsiDock为1.726秒，AutoDock GPU为2.772秒，GOLD为3.988秒，LeDock为7.938秒，Glide SP为23.798秒，Glide XP为139.106秒。如此高效率为超大规模虚拟筛选提供了基础。

表1 不同对接与打分工具在DEKOIS 2.0数据集上的六项指标平均值

表2 不同对接程序完成单次对接运行所需的平均时间

不过，作者也提醒，表中传统工具主要基于单线程CPU计时，而AI工具依赖GPU加速，因此比较时需要考虑硬件差异。在实际筛选中，多核CPU并行也可显著提高传统对接工具效率。

与其他虚拟筛选平台相比：完整流程和多模式筛选是核心优势

文章还将CVSP-AIE与InstaDock、VSTH、DrugRep、DockThor、OpenVS和DrugCLIP等平台进行对比。早期平台多依赖物理对接工具，虽然提供图形界面，但大规模筛选效率受限。OpenVS将主动学习与RosettaVS结合，兼顾一定效率和准确性，但缺少图形化界面。DrugCLIP使用对比学习对齐蛋白口袋和小分子表示，速度很快，但仍需外部对接工具进一步分析蛋白-配体结合模式。

表3 各类虚拟筛选平台的描述

相比之下，CVSP-AIE强调完整虚拟筛选闭环：数据预处理、筛选、打分、相互作用分析、化学空间分析和结果可视化均可在平台内完成。同时，它提供多种筛选模式，用户可根据任务需求选择高效率、高精度、层级筛选或重打分流程。对于在线平台无法承载的大规模任务，用户还可通过本地安装包部署核心模块。

 

作者将CVSP-AIE优势概括为四点：第一，用户友好，网页端通过上传文件即可完成完整流程，结果以可视化和交互形式呈现；第二，功能多样，整合多个AI模型，支持云端和本地服务；第三，性能较强，内置模型已在多个基准和真实筛选案例中验证；第四，开源，核心代码通过Docker镜像和PyPI包提供，便于用户二次开发和定制。

应用流程

使用CVSP-AIE前，用户需要准备靶点蛋白三维结构和已知结合配体结构。已知配体主要用于定义结合口袋。如果靶点结构可从RCSB PDB获取，可直接下载；如果缺少实验结构，作者建议先使用AlphaFold3或Boltz2等工具预测蛋白-配体复合物。对于来自PDB的蛋白结构，通常建议先经过平台预处理模块修复，例如补全缺失侧链、处理非标准残基等。

化合物库方面，用户既可选择平台内置库，也可上传自定义库。预处理模块可过滤PAINS结构，移除读取失败、InChIKey生成失败或构象生成失败的分子，从而减少后续筛选异常。

完成筛选后，平台会输出按预测结合分数排序的分子列表，并对排名靠前的分子进行后处理。不同模块的后处理内容略有差异：HeVS主要进行化学空间分析，包括结构聚类和性质计算；HpVS和HierarchicalVS还可进行蛋白-配体相互作用计算与可视化；HpRS则主要针对已有对接构象进行RTMScore重打分和相互作用分析。

表4 故障排查表

局限性

CVSP-AIE仍存在一些限制。首先，在线服务器需要处理多个用户任务，同一时间最多并行两个筛选任务，用户在高负载时可能需要排队。虚拟筛选通常涉及数万乃至更多分子，单个任务可能耗时数小时，因此队列等待不可避免。其次，任务预计运行时间可能不准确。尽管系统会在提交任务后估算完成时间，但实际耗时会受分子结构优化难度和并发任务影响。第三，平台目前只支持具有明确结合位点的受体结构，需要参考配体来定义结合口袋。如果用户只有蛋白结构而没有配体或结合位点信息，就需要先借助其他工具预测复合物或口袋，增加前处理步骤。此外，当前AI模型本身仍有局限，包括预测构象物理合理性不足、对结合口袋扰动不够敏感，以及在新靶点或新化学实体上性能可能下降。作者也提醒，AI模型在回顾性基准上表现较好，并不必然意味着在所有真实筛选项目中都稳定可靠；基准集偏倚可能让模型学到数据分布捷径，而非真正泛化的蛋白-配体相互作用规律。

参考链接：

https://doi.org/10.1038/s41596-026-01389-z

平台地址：

https://cadd.zju.edu.cn/cvsp/

2026年6月，浙江大学、澳门理工大学等团队在《Nature Protocols》发表研究，推出AI驱动的结构虚拟筛选平台CVSP-AIE，旨在降低AI分子对接与虚拟筛选的应用门槛，平衡筛选速度与准确性，助力基于结构的药物发现。该平台核心整合了三类自研AI模型：高速对接模型KarmaDock（基于E(n)-等变图神经网络，单次对接仅需0.017秒）、高精度对接模型CarsiDock（通过距离矩阵重构构象，物理合理性更强）、亲和力预测重打分模型RTMScore，采用“KarmaDock初筛-CarsiDock精筛-RTMScore打分”的层级策略，在DEKOIS 2.0基准测试中，其核心模型的早期富集能力、ROC_AUC等指标均显著优于Glide、AutoDock Vina等传统工具。平台同时支持在线网页端与本地命令行部署：在线端提供全流程模块化功能，内置多个商用化合物库，支持预处理、多模式筛选、相互作用分析及结果可视化，单任务最多支持100万分子筛选；针对超大规模筛选需求，本地部署版本封装为Docker镜像与PyPI包，不受在线队列与任务规模限制。相较于现有虚拟筛选平台，CVSP-AIE具备用户友好、功能完整、性能优异、开源可定制四大优势，但也存在在线并发任务受限、需参考配体定义结合口袋、模型泛化性有待提升等局限。该平台为药物研发人员提供了低门槛、高效率的AI虚拟筛选工具，也为相关算法的二次开发提供了支撑。

背景

药物发现具有周期长、投入高和风险大的特点。在早期研发阶段，快速发现具有潜在活性的苗头化合物，是后续先导优化和临床前研究能否顺利推进的重要基础。传统湿实验筛选能够提供直接实验验证，但其覆盖化学空间有限，且耗时、耗力、成本较高。

虚拟筛选为这一过程提供了重要补充。根据是否依赖靶点结构，虚拟筛选大致可分为配体基础方法和结构基础方法。配体基础方法利用已知活性分子的结构和性质建立预测模型，但容易受已有活性分子化学空间限制，发现全新骨架化合物较难。结构基础虚拟筛选则从靶点蛋白三维结构出发，将化合物库中的分子逐一对接到结合口袋中，再根据预测结合强度排序，因此在没有大量已知配体信息时也具有应用价值。

过去，结构虚拟筛选的瓶颈之一是蛋白三维结构获取困难。随着RCSB PDB数据库积累和AlphaFold系列模型发展，这一问题已有明显缓解。新的瓶颈则转向蛋白-配体对接与打分：如何在大规模化合物库中既快又准地预测结合构象和亲和力。

近年来，AI驱动的对接和打分模型在速度和回顾性筛选性能上表现突出，但其实际应用仍有门槛。不同模型算法架构不同，速度、构象合理性和打分准确性各有取舍；同时，部署模型、准备蛋白和分子文件、处理异常结果、完成后处理分析，都需要一定计算和编程经验。对于以实验研究为主的药物发现团队，这些要求可能限制了AI工具的普及。

CVSP-AIE

CVSP-AIE的核心是三个由团队开发的AI模型：RTMScore、KarmaDock和CarsiDock。

图1 CVSP-AIE的核心功能与结构概览

RTMScore是一个重打分模型，通过学习实验验证蛋白-配体复合物中“配体原子-结合位点残基”距离分布，用于预测结合亲和力。该模型此前在CASF-2016、DEKOIS2和DUD-E等基准上取得了较好表现。

KarmaDock是一个高速分子对接模型，使用带自注意力机制的E(n)-等变图神经网络，直接更新配体原子的笛卡尔坐标，从而快速生成结合构象。它的优势是速度极快，也具备一定打分功能；但由于直接更新坐标、缺少显式键约束，生成构象的物理合理性可能不足。

CarsiDock同样用于分子对接，但路线不同。它先预测蛋白-配体原子距离矩阵，再通过平移、旋转和扭转引导的几何优化，将距离矩阵重构为可信结合构象。相比KarmaDock，CarsiDock计算成本更高，但结合构象的物理合理性更好。

CVSP-AIE通过层级筛选策略将三者串联起来：先用KarmaDock对完整化合物库进行高速初筛，再选取排名靠前的分子，进一步用CarsiDock进行更精细对接，并用RTMScore进行打分或重打分。这样既避免了对所有分子进行高成本精确对接，又能在候选分子阶段提高构象和评分可靠性。

在线平台与本地部署

CVSP-AIE包含在线Web服务器和本地软件包。在线服务器面向希望快速开展结构虚拟筛选的用户，用户只需上传靶点蛋白结构和用于定义结合口袋的参考配体，即可完成从预处理、虚拟筛选到结果后处理的完整流程。

图2 CVSP-AIE云服务与本地部署服务流程概览

在线平台包括六个主要功能模块。Preprocess模块用于蛋白结构修复和化合物标准化；HeVS模块使用KarmaDock进行高效率筛选；HpVS模块使用CarsiDock进行高精度筛选；HierarchicalVS模块执行层级筛选，依次调用KarmaDock、CarsiDock和RTMScore；HpRS模块使用RTMScore对其他工具生成的结合构象进行重打分；CvPL模块用于任意蛋白-配体复合物的相互作用分析和可视化。

平台还内置多种常用商业化合物库，包括Clustered ChemDiv、Enamine Hit Locator Library、Specs和DrugBank。用户也可以上传自定义化合物库，并通过预处理模块清洗非标准分子格式，减少筛选过程中断风险。

图3 基于HierarchicalVS模块的完整虚拟筛选流程

对于超大规模筛选，在线平台的共享资源会成为限制。因此，CVSP-AIE同时提供本地部署版本，将核心HierarchicalVS模块封装为Docker镜像和PyPI包。用户可在本地计算资源上执行命令行筛选，不受在线队列和任务规模限制。在线服务器单任务最多支持100万小分子；超过该规模时，作者建议使用本地部署版本。

性能比较：AI模型在DEKOIS 2.0上表现突出

文章将CVSP-AIE内嵌模型与多种传统和AI对接/打分工具进行比较。根据DEKOIS 2.0数据集的六项平均指标，CarsiDock、KarmaDock和RTMScore均显示出较强筛选能力。例如，在早期富集指标EF_0.5%上，传统工具中Glide为13.628，Surflex为8.365，LeDock为6.777，AutoDock Vina为5.464；KarmaDock达到16.989，CarsiDock达到20.460，Glide生成构象后经RTMScore重打分达到20.990。EF_1%上，KarmaDock为15.833，CarsiDock为18.910，Glide_RTMScore为18.530，同样优于多数传统工具。ROC_AUC方面，KarmaDock为0.782，CarsiDock为0.793，也高于表中传统对接方法。

图4 CVSP-AIE流程的预期结果

计算效率方面，KarmaDock优势尤其明显。单次蛋白-配体对接和打分平均耗时仅0.017秒，而CarsiDock为1.726秒，AutoDock GPU为2.772秒，GOLD为3.988秒，LeDock为7.938秒，Glide SP为23.798秒，Glide XP为139.106秒。如此高效率为超大规模虚拟筛选提供了基础。

表1 不同对接与打分工具在DEKOIS 2.0数据集上的六项指标平均值

表2 不同对接程序完成单次对接运行所需的平均时间

不过，作者也提醒，表中传统工具主要基于单线程CPU计时，而AI工具依赖GPU加速，因此比较时需要考虑硬件差异。在实际筛选中，多核CPU并行也可显著提高传统对接工具效率。

与其他虚拟筛选平台相比：完整流程和多模式筛选是核心优势

文章还将CVSP-AIE与InstaDock、VSTH、DrugRep、DockThor、OpenVS和DrugCLIP等平台进行对比。早期平台多依赖物理对接工具，虽然提供图形界面，但大规模筛选效率受限。OpenVS将主动学习与RosettaVS结合，兼顾一定效率和准确性，但缺少图形化界面。DrugCLIP使用对比学习对齐蛋白口袋和小分子表示，速度很快，但仍需外部对接工具进一步分析蛋白-配体结合模式。

表3 各类虚拟筛选平台的描述

相比之下，CVSP-AIE强调完整虚拟筛选闭环：数据预处理、筛选、打分、相互作用分析、化学空间分析和结果可视化均可在平台内完成。同时，它提供多种筛选模式，用户可根据任务需求选择高效率、高精度、层级筛选或重打分流程。对于在线平台无法承载的大规模任务，用户还可通过本地安装包部署核心模块。

 

作者将CVSP-AIE优势概括为四点：第一，用户友好，网页端通过上传文件即可完成完整流程，结果以可视化和交互形式呈现；第二，功能多样，整合多个AI模型，支持云端和本地服务；第三，性能较强，内置模型已在多个基准和真实筛选案例中验证；第四，开源，核心代码通过Docker镜像和PyPI包提供，便于用户二次开发和定制。

应用流程

使用CVSP-AIE前，用户需要准备靶点蛋白三维结构和已知结合配体结构。已知配体主要用于定义结合口袋。如果靶点结构可从RCSB PDB获取，可直接下载；如果缺少实验结构，作者建议先使用AlphaFold3或Boltz2等工具预测蛋白-配体复合物。对于来自PDB的蛋白结构，通常建议先经过平台预处理模块修复，例如补全缺失侧链、处理非标准残基等。

化合物库方面，用户既可选择平台内置库，也可上传自定义库。预处理模块可过滤PAINS结构，移除读取失败、InChIKey生成失败或构象生成失败的分子，从而减少后续筛选异常。

完成筛选后，平台会输出按预测结合分数排序的分子列表，并对排名靠前的分子进行后处理。不同模块的后处理内容略有差异：HeVS主要进行化学空间分析，包括结构聚类和性质计算；HpVS和HierarchicalVS还可进行蛋白-配体相互作用计算与可视化；HpRS则主要针对已有对接构象进行RTMScore重打分和相互作用分析。

表4 故障排查表

局限性

CVSP-AIE仍存在一些限制。首先，在线服务器需要处理多个用户任务，同一时间最多并行两个筛选任务，用户在高负载时可能需要排队。虚拟筛选通常涉及数万乃至更多分子，单个任务可能耗时数小时，因此队列等待不可避免。其次，任务预计运行时间可能不准确。尽管系统会在提交任务后估算完成时间，但实际耗时会受分子结构优化难度和并发任务影响。第三，平台目前只支持具有明确结合位点的受体结构，需要参考配体来定义结合口袋。如果用户只有蛋白结构而没有配体或结合位点信息，就需要先借助其他工具预测复合物或口袋，增加前处理步骤。此外，当前AI模型本身仍有局限，包括预测构象物理合理性不足、对结合口袋扰动不够敏感，以及在新靶点或新化学实体上性能可能下降。作者也提醒，AI模型在回顾性基准上表现较好，并不必然意味着在所有真实筛选项目中都稳定可靠；基准集偏倚可能让模型学到数据分布捷径，而非真正泛化的蛋白-配体相互作用规律。

参考链接：

https://doi.org/10.1038/s41596-026-01389-z

平台地址：

https://cadd.zju.edu.cn/cvsp/