蛋白质通过充当催化剂、信号转导器、结构骨架和分子运输体，协调生命的基本过程。尽管结构生物学、生物化学和分子模拟极大地增进了我们对蛋白质的理解，但对其力学特性--即蛋白质如何形变、传递力及响应应变--的认识仍有限。这些特性对于解释功能效率、对扰动的敏感性、相互作用的特异性以及突变的影响至关重要。

2025年3月28日，在Nature Physics杂志上，Eyal Weinreb及其同事发表文章Enzymes as viscoelastic catalytic machines，结合连续介质力学、人工智能结构预测和流变学实验，揭示了特定突变如何塑造蛋白质动力学并影响生物功能。

蛋白质动力学影响着从局部配体结合到全局结构域运动的多种过程，并嵌入复杂的机械网络中，这些网络将力传递至整个蛋白质结构。尽管在理解特定生物分子系统（如分子马达和跨膜通道）方面已取得进展，但这些见解仍孤立存在，而非构成蛋白质力学统一描述的一部分。建立一个将力学特性与蛋白质功能及进化联系起来的统一框架，对于预测蛋白质如何响应信号、适应环境变化以及在突变中保持功能至关重要。

2024年诺贝尔化学奖授予了AlphaFold--一种能从氨基酸序列预测蛋白质结构的人工智能系统。尽管AlphaFold未明确考虑动态运动或机械响应，但其预测置信度较低的区域通常对应于蛋白质的柔性区域，间接揭示了蛋白质动力学。然而，由于缺乏量化单个氨基酸对大规模运动贡献及其功能影响的可靠方法，机械性理解仍难以实现。

蛋白质能够形变、传递力并在扰动下发生结构变化，因此Weinreb及其团队将蛋白质动力学概念化为力学问题。他们开发了两种互补指标来量化蛋白质的内部应变。第一种指标--“结合应变”--通过比较底物结合前后的蛋白质构象评估结构形变，类似于材料在施加应力下的形变。第二种指标--“突变应变”--通过AlphaFold预测模型估计单个氨基酸替换的结构影响。尽管关注点不同，但两种方法均揭示了蛋白质区域间的长程机械耦合，类似于非晶材料中的应力分布。

图1 实验示意图和细节

研究团队使用两种指标在鸟苷酸激酶中发现了重叠的机械关键区域，证明了其方法的鲁棒性。这些高应变区域对功能至关重要--这些区域的突变严重削弱了酶活性，而其他区域的改变几乎无影响（图2）。通过系统突变研究和详细酶学分析，他们证明这些力学热点对催化过程中蛋白质的构象变化至关重要。这些发现强有力地表明，蛋白质拥有进化保守的机械网络，这些网络对其生物功能不可或缺。

图2：蛋白质菌株区域和突变效应

此外，研究表明蛋白质类似于粘弹性材料，兼具弹簧般的弹性与流体般的粘性以支持其功能。弹性成分使蛋白质能够存储能量并恢复原状，而粘性成分则防止过度振荡。通过采用材料科学中的纳米流变学技术，Weinreb团队测量了蛋白质如何存储和耗散机械能。高应变区域的突变增加了刚度和粘性，损害了功能必需的构象变化。这些力学特性的时间尺度与酶的催化速率相匹配，表明蛋白质的机械设计已针对其生物学角色优化。

蛋白质作为精密调谐的机械系统发挥作用。应变分析量化了局部扰动如何通过蛋白质结构传播，揭示了机械网络的能量学。通过将原子形变与粘弹性特性联系起来，该研究强调了支持功能必需集体运动的涌现特性，为探究蛋白质如何实现卓越效率和适应性提供了新视角。这些功能需求也反映在蛋白质进化中：热涨落下蛋白质动力学的模式与突变诱导的结构变化模式一致，因为两者在相似的机械约束下运作以维持蛋白质在不同细胞环境中的功能。

分析应变和粘弹性特性的能力为蛋白质工程带来了变革潜力。研究人员可识别调控蛋白质力学的“关键作用位点”并预测突变对动力学的影响。这些洞见有助于合理设计蛋白质功能，从创建具有精确协调催化运动的人工酶，到设计对机械信号敏感响应的工程蛋白。这对于传统基于序列的方法难以预测外力动态响应的情况尤为有价值。

尽管关于AlphaFold预测蛋白质动力学能力的争论仍在继续，Weinreb团队的研究表明，至少在统计学意义上，AlphaFold的预测确实能为蛋白质力学提供有价值的见解。超越单个蛋白质，这项工作中发现的力学原理揭示了生物机器如何组装、通信及响应环境变化。力学原理、AI驱动预测与实验验证的结合，或能创造出可与自然设计相媲美甚至超越的可编程分子机器。

参考资料：

Tang, QY. The mechanics of protein sweet spots.Nat. Phys.(2025). 

https://doi.org/10.1038/s41567-025-02826-8

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本文转载自微信公众号：智药邦

蛋白质通过充当催化剂、信号转导器、结构骨架和分子运输体，协调生命的基本过程。尽管结构生物学、生物化学和分子模拟极大地增进了我们对蛋白质的理解，但对其力学特性--即蛋白质如何形变、传递力及响应应变--的认识仍有限。这些特性对于解释功能效率、对扰动的敏感性、相互作用的特异性以及突变的影响至关重要。

2025年3月28日，在Nature Physics杂志上，Eyal Weinreb及其同事发表文章Enzymes as viscoelastic catalytic machines，结合连续介质力学、人工智能结构预测和流变学实验，揭示了特定突变如何塑造蛋白质动力学并影响生物功能。

蛋白质动力学影响着从局部配体结合到全局结构域运动的多种过程，并嵌入复杂的机械网络中，这些网络将力传递至整个蛋白质结构。尽管在理解特定生物分子系统（如分子马达和跨膜通道）方面已取得进展，但这些见解仍孤立存在，而非构成蛋白质力学统一描述的一部分。建立一个将力学特性与蛋白质功能及进化联系起来的统一框架，对于预测蛋白质如何响应信号、适应环境变化以及在突变中保持功能至关重要。

2024年诺贝尔化学奖授予了AlphaFold--一种能从氨基酸序列预测蛋白质结构的人工智能系统。尽管AlphaFold未明确考虑动态运动或机械响应，但其预测置信度较低的区域通常对应于蛋白质的柔性区域，间接揭示了蛋白质动力学。然而，由于缺乏量化单个氨基酸对大规模运动贡献及其功能影响的可靠方法，机械性理解仍难以实现。

蛋白质能够形变、传递力并在扰动下发生结构变化，因此Weinreb及其团队将蛋白质动力学概念化为力学问题。他们开发了两种互补指标来量化蛋白质的内部应变。第一种指标--“结合应变”--通过比较底物结合前后的蛋白质构象评估结构形变，类似于材料在施加应力下的形变。第二种指标--“突变应变”--通过AlphaFold预测模型估计单个氨基酸替换的结构影响。尽管关注点不同，但两种方法均揭示了蛋白质区域间的长程机械耦合，类似于非晶材料中的应力分布。

图1 实验示意图和细节

研究团队使用两种指标在鸟苷酸激酶中发现了重叠的机械关键区域，证明了其方法的鲁棒性。这些高应变区域对功能至关重要--这些区域的突变严重削弱了酶活性，而其他区域的改变几乎无影响（图2）。通过系统突变研究和详细酶学分析，他们证明这些力学热点对催化过程中蛋白质的构象变化至关重要。这些发现强有力地表明，蛋白质拥有进化保守的机械网络，这些网络对其生物功能不可或缺。

图2：蛋白质菌株区域和突变效应

此外，研究表明蛋白质类似于粘弹性材料，兼具弹簧般的弹性与流体般的粘性以支持其功能。弹性成分使蛋白质能够存储能量并恢复原状，而粘性成分则防止过度振荡。通过采用材料科学中的纳米流变学技术，Weinreb团队测量了蛋白质如何存储和耗散机械能。高应变区域的突变增加了刚度和粘性，损害了功能必需的构象变化。这些力学特性的时间尺度与酶的催化速率相匹配，表明蛋白质的机械设计已针对其生物学角色优化。

蛋白质作为精密调谐的机械系统发挥作用。应变分析量化了局部扰动如何通过蛋白质结构传播，揭示了机械网络的能量学。通过将原子形变与粘弹性特性联系起来，该研究强调了支持功能必需集体运动的涌现特性，为探究蛋白质如何实现卓越效率和适应性提供了新视角。这些功能需求也反映在蛋白质进化中：热涨落下蛋白质动力学的模式与突变诱导的结构变化模式一致，因为两者在相似的机械约束下运作以维持蛋白质在不同细胞环境中的功能。

分析应变和粘弹性特性的能力为蛋白质工程带来了变革潜力。研究人员可识别调控蛋白质力学的“关键作用位点”并预测突变对动力学的影响。这些洞见有助于合理设计蛋白质功能，从创建具有精确协调催化运动的人工酶，到设计对机械信号敏感响应的工程蛋白。这对于传统基于序列的方法难以预测外力动态响应的情况尤为有价值。

尽管关于AlphaFold预测蛋白质动力学能力的争论仍在继续，Weinreb团队的研究表明，至少在统计学意义上，AlphaFold的预测确实能为蛋白质力学提供有价值的见解。超越单个蛋白质，这项工作中发现的力学原理揭示了生物机器如何组装、通信及响应环境变化。力学原理、AI驱动预测与实验验证的结合，或能创造出可与自然设计相媲美甚至超越的可编程分子机器。

参考资料：

Tang, QY. The mechanics of protein sweet spots.Nat. Phys.(2025). 

https://doi.org/10.1038/s41567-025-02826-8

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