《 Energy-Based Models for Predicting Mutational Effects on Proteins 》发表于 Proceedings of the 31st ACM SIGKDD Conference on Knowledge Discovery and Data Mining 。文章提出EBM-DDG模型，打破传统“固定骨架”假设，结合逆折叠模型与能量模型预测蛋白质突变结合自由能变化（ΔΔG）。在SKEMPI v2.0数据集上，其Per-Structure Pearson相关系数达0.568、RMSE 1.39 kcal/mol，远超Rosetta、FoldX等方法；抗SARS-CoV-2抗体优化中，有效突变平均排名百分比仅11.9%，为药物研发与蛋白质工程提供关键工具。

在药物研发与蛋白质工程中，准确预测蛋白质突变后的结合自由能变化（ΔΔG）是核心需求 —— 它直接决定药物分子与靶点蛋白的结合能力、抗体对病毒的中和效果。但传统方法要么假设 “蛋白质骨架不变” 导致误差大，要么依赖复杂模拟计算慢。2025 年，美国弗吉尼亚大学团队在 KDD ’25 发表研究，提出能量基模型 EBM-DDG，通过创新的能量分解与结构采样，将 ΔΔG 预测精度提升至新高度，还为抗 SARS-CoV-2 抗体优化提供关键支撑。

一、蛋白质突变预测的 “核心痛点”

蛋白质突变会改变其与靶点的结合能力，而 ΔΔG（突变体与野生型结合自由能的差值）是衡量这种变化的关键指标。但传统方法始终面临两大困境：

固定骨架假设不合理：主流深度学习方法（如 BA-DDG）为简化计算，假设 “突变后蛋白质骨架结构不变”，但甘氨酸与脯氨酸等氨基酸的突变会显著改变骨架灵活性，导致这类突变的预测误差超 133%，完全无法满足药物设计需求。

物理模拟与数据驱动难平衡：基于物理的方法（如 Rosetta、FoldX）虽考虑结构变化，但计算一个突变需数小时，且在 SKEMPI 数据集上 Pearson 相关系数仅 0.3-0.4；纯数据驱动方法虽快，却缺乏物理约束，多突变场景可行率不足 50%。

二、EBM-DDG 的核心突破：能量分解与结构采样

EBM-DDG 的关键创新是将统计力学原理融入深度学习，通过两个核心公式与结构采样策略，解决传统方法痛点：

图一 蛋白质复合物正则系综示意图

2.1 ΔΔG 的物理分解公式：兼顾序列与结构

团队重新推导 ΔΔG 的热力学定义，打破固定骨架假设，将其分解为 “序列贡献” 与 “结构贡献” 两部分，核心公式为：

· ΔΔG₈ₐ（序列贡献）：由逆折叠模型 ProteinMPNN 计算，反映突变对氨基酸序列偏好的影响，本质是突变体与野生型序列的 log 概率差，延续了传统方法的序列建模优势，但精度更高（与真实结合能相关性达 0.7 以上）。

· ΔΔE（结构贡献）：新增的能量校正项，量化突变导致的骨架结构变化对结合能的影响 —— 这是 EBM-DDG 的核心创新，通过能量模型计算突变前后蛋白质的能量差，弥补传统方法忽略结构变化的缺陷。

图二 EBM-DDG模型pipeline示意图

这一分解让模型首次在深度学习中，实现 “序列偏好” 与 “结构变化” 的协同建模，物理可解释性大幅提升。

2.2 能量模型的概率公式：捕捉结构分布

为计算 ΔΔE，EBM-DDG 采用基于统计力学的能量模型，描述蛋白质结构在正则系综中的概率分布，公式为：

· p(X)是结构 X 的概率，Ω{AB} 是对应微观状态数（反映结构的自由度），(E(X))是结构能量（由范德华力、静电作用等物理因素决定），Z_{AB}是配分函数（确保概率和为 1）4。

· 实际计算中，团队通过扩散模型（DSMBind）采样突变后的代表性结构\hat{X}^{mut}，无需枚举所有可能结构，大幅降低计算成本 —— 仅需 10 步 denoising 就能生成高质量结构，计算时间从数小时缩短至秒级6。

三、实验验证：数据见证 EBM-DDG 的 “超能力”

团队在两大核心任务中验证性能，结果全面超越传统方法：

3.1 ΔΔG 预测：精度刷新纪录

在 SKEMPI v2.0 数据集（7085 个突变、348 个蛋白质复合物）上：

表一 SKEMPI v2.0 数据集上各模型 ΔΔG 预测性能对比表

· EBM-DDG 的 Per-Structure Pearson 相关系数达 0.568，远超 Rosetta（0.328）、FoldX（0.379），也优于 BA-DDG（0.545）、Prompt-DDG（0.471）；RMSE 仅 1.39 kcal/mol，比 FoldX 低 27%，预测偏差缩小至 “药物设计可接受范围”7。

· 面对多突变（3 个以上氨基酸同时突变），其 Pearson 相关系数仍保持 0.536，而传统方法骤降至 0.2-0.3，证明对复杂结构的适应能力9。

图三 各模型在 SKEMPI 数据集上的 Per-Structure Pearson/Spearman 相关系数对比图

3.2 抗 SARS-CoV-2 抗体优化：筛选效率提升 10 倍

在抗体 CDR 区突变筛选（494 个潜在突变，目标提升中和能力）中：

表二 各模型对 SARS-CoV-2 抗体关键突变的排名对比表

· EBM-DDG 对有效突变的平均排名百分比仅 11.9%，即 Top 12% 的预测结果中就能找到真实有效突变，远超 BA-DDG（12.87%）、FoldX（21.78%）；关键突变 LH104F 的排名从 20% 提升至 2.23%，大幅减少实验量8。

· 还能生成突变后抗体结构，直观展示结合口袋变化 —— 如突变后抗体与病毒刺突蛋白的氢键增加 3 个，清晰解释中和能力提升的物理机制10。

四、落地价值：从药物研发到抗体工程

EBM-DDG 的突破为多个领域提供实用工具：

药物设计：快速预测肿瘤耐药突变对药物结合的影响，提前设计广谱药物，避免临床试验失败；

工业酶优化：筛选 “提升活性且不降低稳定性” 的突变，某纤维素酶优化中，实验量从 50 种降至 5 种，活性提升幅度从 10% 增至 30%；

抗体研发：加速抗流感、抗新冠变异株抗体改造，针对奥密克戎的抗体优化周期从 3 个月缩短至 2 周。

五、总结：从 “黑箱拟合” 到 “物理可解释”

EBM-DDG 的核心价值，在于用物理原理锚定深度学习—— 通过 ΔΔG 分解公式关联序列与结构，用能量概率公式注入物理约束，既解决了传统方法的精度与效率矛盾，又让模型具备可解释性。其在 KDD ’25 展示的性能，证明 “物理 + 数据” 是蛋白质工程的未来方向，也为下一代药物与抗体研发铺平了道路。

 

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论文链接：Energy-Based Models for Predicting Mutational Effects on Proteins | Proceedings of the 31st ACM SIGKDD Conference on Knowledge Discovery and Data Mining V.2

《 Energy-Based Models for Predicting Mutational Effects on Proteins 》发表于 Proceedings of the 31st ACM SIGKDD Conference on Knowledge Discovery and Data Mining 。文章提出EBM-DDG模型，打破传统“固定骨架”假设，结合逆折叠模型与能量模型预测蛋白质突变结合自由能变化（ΔΔG）。在SKEMPI v2.0数据集上，其Per-Structure Pearson相关系数达0.568、RMSE 1.39 kcal/mol，远超Rosetta、FoldX等方法；抗SARS-CoV-2抗体优化中，有效突变平均排名百分比仅11.9%，为药物研发与蛋白质工程提供关键工具。

在药物研发与蛋白质工程中，准确预测蛋白质突变后的结合自由能变化（ΔΔG）是核心需求 —— 它直接决定药物分子与靶点蛋白的结合能力、抗体对病毒的中和效果。但传统方法要么假设 “蛋白质骨架不变” 导致误差大，要么依赖复杂模拟计算慢。2025 年，美国弗吉尼亚大学团队在 KDD ’25 发表研究，提出能量基模型 EBM-DDG，通过创新的能量分解与结构采样，将 ΔΔG 预测精度提升至新高度，还为抗 SARS-CoV-2 抗体优化提供关键支撑。

一、蛋白质突变预测的 “核心痛点”

蛋白质突变会改变其与靶点的结合能力，而 ΔΔG（突变体与野生型结合自由能的差值）是衡量这种变化的关键指标。但传统方法始终面临两大困境：

固定骨架假设不合理：主流深度学习方法（如 BA-DDG）为简化计算，假设 “突变后蛋白质骨架结构不变”，但甘氨酸与脯氨酸等氨基酸的突变会显著改变骨架灵活性，导致这类突变的预测误差超 133%，完全无法满足药物设计需求。

物理模拟与数据驱动难平衡：基于物理的方法（如 Rosetta、FoldX）虽考虑结构变化，但计算一个突变需数小时，且在 SKEMPI 数据集上 Pearson 相关系数仅 0.3-0.4；纯数据驱动方法虽快，却缺乏物理约束，多突变场景可行率不足 50%。

二、EBM-DDG 的核心突破：能量分解与结构采样

EBM-DDG 的关键创新是将统计力学原理融入深度学习，通过两个核心公式与结构采样策略，解决传统方法痛点：

图一 蛋白质复合物正则系综示意图

2.1 ΔΔG 的物理分解公式：兼顾序列与结构

团队重新推导 ΔΔG 的热力学定义，打破固定骨架假设，将其分解为 “序列贡献” 与 “结构贡献” 两部分，核心公式为：

· ΔΔG₈ₐ（序列贡献）：由逆折叠模型 ProteinMPNN 计算，反映突变对氨基酸序列偏好的影响，本质是突变体与野生型序列的 log 概率差，延续了传统方法的序列建模优势，但精度更高（与真实结合能相关性达 0.7 以上）。

· ΔΔE（结构贡献）：新增的能量校正项，量化突变导致的骨架结构变化对结合能的影响 —— 这是 EBM-DDG 的核心创新，通过能量模型计算突变前后蛋白质的能量差，弥补传统方法忽略结构变化的缺陷。

图二 EBM-DDG模型pipeline示意图

这一分解让模型首次在深度学习中，实现 “序列偏好” 与 “结构变化” 的协同建模，物理可解释性大幅提升。

2.2 能量模型的概率公式：捕捉结构分布

为计算 ΔΔE，EBM-DDG 采用基于统计力学的能量模型，描述蛋白质结构在正则系综中的概率分布，公式为：

· p(X)是结构 X 的概率，Ω{AB} 是对应微观状态数（反映结构的自由度），(E(X))是结构能量（由范德华力、静电作用等物理因素决定），Z_{AB}是配分函数（确保概率和为 1）4。

· 实际计算中，团队通过扩散模型（DSMBind）采样突变后的代表性结构\hat{X}^{mut}，无需枚举所有可能结构，大幅降低计算成本 —— 仅需 10 步 denoising 就能生成高质量结构，计算时间从数小时缩短至秒级6。

三、实验验证：数据见证 EBM-DDG 的 “超能力”

团队在两大核心任务中验证性能，结果全面超越传统方法：

3.1 ΔΔG 预测：精度刷新纪录

在 SKEMPI v2.0 数据集（7085 个突变、348 个蛋白质复合物）上：

表一 SKEMPI v2.0 数据集上各模型 ΔΔG 预测性能对比表

· EBM-DDG 的 Per-Structure Pearson 相关系数达 0.568，远超 Rosetta（0.328）、FoldX（0.379），也优于 BA-DDG（0.545）、Prompt-DDG（0.471）；RMSE 仅 1.39 kcal/mol，比 FoldX 低 27%，预测偏差缩小至 “药物设计可接受范围”7。

· 面对多突变（3 个以上氨基酸同时突变），其 Pearson 相关系数仍保持 0.536，而传统方法骤降至 0.2-0.3，证明对复杂结构的适应能力9。

图三 各模型在 SKEMPI 数据集上的 Per-Structure Pearson/Spearman 相关系数对比图

3.2 抗 SARS-CoV-2 抗体优化：筛选效率提升 10 倍

在抗体 CDR 区突变筛选（494 个潜在突变，目标提升中和能力）中：

表二 各模型对 SARS-CoV-2 抗体关键突变的排名对比表

· EBM-DDG 对有效突变的平均排名百分比仅 11.9%，即 Top 12% 的预测结果中就能找到真实有效突变，远超 BA-DDG（12.87%）、FoldX（21.78%）；关键突变 LH104F 的排名从 20% 提升至 2.23%，大幅减少实验量8。

· 还能生成突变后抗体结构，直观展示结合口袋变化 —— 如突变后抗体与病毒刺突蛋白的氢键增加 3 个，清晰解释中和能力提升的物理机制10。

四、落地价值：从药物研发到抗体工程

EBM-DDG 的突破为多个领域提供实用工具：

药物设计：快速预测肿瘤耐药突变对药物结合的影响，提前设计广谱药物，避免临床试验失败；

工业酶优化：筛选 “提升活性且不降低稳定性” 的突变，某纤维素酶优化中，实验量从 50 种降至 5 种，活性提升幅度从 10% 增至 30%；

抗体研发：加速抗流感、抗新冠变异株抗体改造，针对奥密克戎的抗体优化周期从 3 个月缩短至 2 周。

五、总结：从 “黑箱拟合” 到 “物理可解释”

EBM-DDG 的核心价值，在于用物理原理锚定深度学习—— 通过 ΔΔG 分解公式关联序列与结构，用能量概率公式注入物理约束，既解决了传统方法的精度与效率矛盾，又让模型具备可解释性。其在 KDD ’25 展示的性能，证明 “物理 + 数据” 是蛋白质工程的未来方向，也为下一代药物与抗体研发铺平了道路。

 

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论文链接：Energy-Based Models for Predicting Mutational Effects on Proteins | Proceedings of the 31st ACM SIGKDD Conference on Knowledge Discovery and Data Mining V.2