国际团队在《Nature Biotechnology》2025 年 43 卷发表该研究，提出量子 - 经典混合生成模型研发 KRAS 抑制剂。模型基于 16 量子比特，通过量子 Born 规则等核心公式建模，从 110 万条数据中生成分子，合成 15 种候选物。其中 ISM061-018-2 对 KRAS-G12D 的结合亲和力达 1.4μM，泛 Ras 活性显著且无明显毒性；ISM061-022 具突变体选择性。量子模型使分子通过筛选的比例提升 21.5%，为 KRAS 靶向治疗提供新路径。

KRAS 基因突变被称为 “癌症之王”，是肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的核心驱动因素，长期以来因靶点结构复杂，一直是药物研发的 “硬骨头”。传统药物发现周期长达十年、成本高昂，且难以突破化学空间的探索瓶颈。国际团队在《Nature Biotechnology》发表突破性研究，提出量子 - 经典混合生成模型，成功设计并合成 15 种潜在 KRAS 抑制剂，其中 2 种展现出明确药用潜力，为攻克这一 “不可成药” 靶点提供了全新路径。

  一、KRAS 抑制剂研发的 “双重困境”

KRAS 蛋白的特殊性让药物研发面临前所未有的挑战：

靶点结构难靶向：KRAS 蛋白表面光滑、结合口袋不明显，传统小分子药物难以精准结合；且突变类型多样（G12D、G12C、G12R 等），单一抑制剂难以覆盖多种突变；

化学空间太庞大：潜在药物分子的化学空间规模高达1060，传统虚拟筛选和实验试错难以高效找到有效分子；

研发效率低下：从靶点验证到候选药物筛选，传统流程需耗费大量时间和资源，成功率不足 10%，KRAS 靶点的研发更是屡遭挫败。

这些困境让 KRAS 抑制剂的研发长期停滞，临床需求迫切待解。

  二、量子 - 经典混合模型：精准探索药物化学空间

KRAS 抑制剂研发的混合量子 - 经典框架流程图

研究团队创新性地将量子计算的并行优势与经典 AI 的序列学习能力结合，构建三级研发流程，高效突破 KRAS 药物研发瓶颈：

2.1 第一步：构建超百万级训练数据集

基础数据：从文献中筛选 650 种经实验验证的 KRAS 抑制剂，作为核心训练样本；

数据扩充：通过 STONED-SELFIES 算法生成 850,000 种结构相似的衍生物，同时利用 VirtualFlow 2.0 平台虚拟筛选 1 亿个分子，筛选出 250,000 个高潜力候选者；

最终数据集：整合后形成含 110 万条数据的高质量训练集，覆盖 KRAS 靶点的关键结合特征。

2.2 第二步：量子 - 经典混合生成模型

模型由 “量子生成器 + 经典生成器 + AI 验证器” 三部分组成，协同发挥优势：

量子电路玻恩机（QCBM）：基于 16 量子比特的 IBM 量子处理器，利用量子叠加和纠缠特性，高效探索复杂化学空间的概率分布，生成具有新颖结构的分子骨架。其核心是通过量子态测量概率建模分子分布，遵循量子力学 Born 规则：

其中|ψ(θ)⟩是参数化量子态，θ为量子电路参数，x为分子的量子编码表示，该公式确保生成分子的概率分布符合量子力学规律，能高效覆盖复杂化学空间；

长短期记忆网络（LSTM）：作为经典生成器，学习分子序列规律（以 SELFIES 分子编码形式输入），对量子生成的骨架进行结构优化，确保分子的合成可行性。其细胞状态更新核心公式为：

其中ft为遗忘门、it为输入门、C~t为候选细胞状态，通过该机制捕捉分子序列的长程依赖关系，优化分子结构的合理性；

Chemistry42 验证器：作为奖励函数，实时评估生成分子的结合亲和力（PLI 评分）、合成可达性等关键属性，反馈指导模型迭代优化。奖励函数经 softmax 归一化后为：

其中R(x)为分子的综合评分（含结合活性、合成性等），确保模型优先生成高潜力药物分子。

核心创新在于量子与经典的协同：量子模型突破经典算法的探索局限，经典模型保障分子的实用性，验证器则精准把控药物属性，形成 “生成 - 优化 - 验证” 的闭环。

2.3 第三步：实验验证与筛选

从模型生成的 100 万个分子中，通过 docking 评分、药代动力学筛选，最终选择 15 个候选分子进行化学合成，再通过表面等离子体共振（SPR）和细胞实验验证活性。

  三、突破性成果：2 种候选药物展现强潜力

实验验证结果令人振奋，核心成果如下：

候选化合物 ISM061-018-2 与 ISM061-022 的活性与细胞毒性验证图

ISM061-018-2：对 KRAS-G12D 突变体的结合亲和力达 1.4μM，且具有泛 Ras 活性 —— 能有效抑制 KRAS 野生型及 G12V、G12R 等多种突变体与 Raf1 的相互作用，IC50值处于微摩尔级；无明显细胞毒性，30μM 浓度下对 HEK293 细胞活力无显著影响；NMR 实验证实其结合于 KRAS 的 switch II 口袋，作用机制明确。

ISM061-022：展现出突变体选择性，对 KRAS-G12R 和 Q61H 突变体抑制效果显著，同样无严重细胞毒性，为针对性治疗特定 KRAS 突变癌症提供可能。

模型优势：量子 - 经典混合模型生成的分子，通过合成性和稳定性筛选的比例较纯经典 LSTM 模型提升 21.5%，且分子结构新颖性更高，拓展了 KRAS 抑制剂的化学空间。

  四、技术价值：重塑药物研发范式

该研究的突破不仅在于找到潜在 KRAS 抑制剂，更在于建立了量子计算辅助药物发现的高效范式：

大幅缩短研发周期：将传统数年的候选药物筛选过程缩短至数月，显著降低时间成本；

拓展化学空间探索：量子计算的并行特性让模型能探索经典算法难以触及的分子结构，提升新药发现概率；

普适性强：该框架可迁移至其他 “不可成药” 靶点（如 TP53、MYC），为抗癌药物研发提供通用工具。

  五、总结：量子计算开启抗癌新药研发新时代

量子 - 经典混合生成模型以 16 量子比特为核心，通过 Born 规则、LSTM 细胞状态更新等关键公式构建高效生成机制，成功突破 KRAS 抑制剂研发的长期困境，生成的 2 种候选药物展现出明确的结合活性和低毒性，为癌症治疗带来新希望。这一成果证明，量子计算与 AI 的融合不仅是技术探索，更已进入实际应用阶段，有望彻底改变药物研发的底层逻辑。

未来，随着量子硬件的升级（更多量子比特、更高门保真度）和模型的持续优化，量子计算将在更多疾病靶点的药物研发中发挥核心作用，让 “精准抗癌” 从愿景走向现实。

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3

国际团队在《Nature Biotechnology》2025 年 43 卷发表该研究，提出量子 - 经典混合生成模型研发 KRAS 抑制剂。模型基于 16 量子比特，通过量子 Born 规则等核心公式建模，从 110 万条数据中生成分子，合成 15 种候选物。其中 ISM061-018-2 对 KRAS-G12D 的结合亲和力达 1.4μM，泛 Ras 活性显著且无明显毒性；ISM061-022 具突变体选择性。量子模型使分子通过筛选的比例提升 21.5%，为 KRAS 靶向治疗提供新路径。

KRAS 基因突变被称为 “癌症之王”，是肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的核心驱动因素，长期以来因靶点结构复杂，一直是药物研发的 “硬骨头”。传统药物发现周期长达十年、成本高昂，且难以突破化学空间的探索瓶颈。国际团队在《Nature Biotechnology》发表突破性研究，提出量子 - 经典混合生成模型，成功设计并合成 15 种潜在 KRAS 抑制剂，其中 2 种展现出明确药用潜力，为攻克这一 “不可成药” 靶点提供了全新路径。

  一、KRAS 抑制剂研发的 “双重困境”

KRAS 蛋白的特殊性让药物研发面临前所未有的挑战：

靶点结构难靶向：KRAS 蛋白表面光滑、结合口袋不明显，传统小分子药物难以精准结合；且突变类型多样（G12D、G12C、G12R 等），单一抑制剂难以覆盖多种突变；

化学空间太庞大：潜在药物分子的化学空间规模高达1060，传统虚拟筛选和实验试错难以高效找到有效分子；

研发效率低下：从靶点验证到候选药物筛选，传统流程需耗费大量时间和资源，成功率不足 10%，KRAS 靶点的研发更是屡遭挫败。

这些困境让 KRAS 抑制剂的研发长期停滞，临床需求迫切待解。

  二、量子 - 经典混合模型：精准探索药物化学空间

KRAS 抑制剂研发的混合量子 - 经典框架流程图

研究团队创新性地将量子计算的并行优势与经典 AI 的序列学习能力结合，构建三级研发流程，高效突破 KRAS 药物研发瓶颈：

2.1 第一步：构建超百万级训练数据集

基础数据：从文献中筛选 650 种经实验验证的 KRAS 抑制剂，作为核心训练样本；

数据扩充：通过 STONED-SELFIES 算法生成 850,000 种结构相似的衍生物，同时利用 VirtualFlow 2.0 平台虚拟筛选 1 亿个分子，筛选出 250,000 个高潜力候选者；

最终数据集：整合后形成含 110 万条数据的高质量训练集，覆盖 KRAS 靶点的关键结合特征。

2.2 第二步：量子 - 经典混合生成模型

模型由 “量子生成器 + 经典生成器 + AI 验证器” 三部分组成，协同发挥优势：

量子电路玻恩机（QCBM）：基于 16 量子比特的 IBM 量子处理器，利用量子叠加和纠缠特性，高效探索复杂化学空间的概率分布，生成具有新颖结构的分子骨架。其核心是通过量子态测量概率建模分子分布，遵循量子力学 Born 规则：

其中|ψ(θ)⟩是参数化量子态，θ为量子电路参数，x为分子的量子编码表示，该公式确保生成分子的概率分布符合量子力学规律，能高效覆盖复杂化学空间；

长短期记忆网络（LSTM）：作为经典生成器，学习分子序列规律（以 SELFIES 分子编码形式输入），对量子生成的骨架进行结构优化，确保分子的合成可行性。其细胞状态更新核心公式为：

其中ft为遗忘门、it为输入门、C~t为候选细胞状态，通过该机制捕捉分子序列的长程依赖关系，优化分子结构的合理性；

Chemistry42 验证器：作为奖励函数，实时评估生成分子的结合亲和力（PLI 评分）、合成可达性等关键属性，反馈指导模型迭代优化。奖励函数经 softmax 归一化后为：

其中R(x)为分子的综合评分（含结合活性、合成性等），确保模型优先生成高潜力药物分子。

核心创新在于量子与经典的协同：量子模型突破经典算法的探索局限，经典模型保障分子的实用性，验证器则精准把控药物属性，形成 “生成 - 优化 - 验证” 的闭环。

2.3 第三步：实验验证与筛选

从模型生成的 100 万个分子中，通过 docking 评分、药代动力学筛选，最终选择 15 个候选分子进行化学合成，再通过表面等离子体共振（SPR）和细胞实验验证活性。

  三、突破性成果：2 种候选药物展现强潜力

实验验证结果令人振奋，核心成果如下：

候选化合物 ISM061-018-2 与 ISM061-022 的活性与细胞毒性验证图

ISM061-018-2：对 KRAS-G12D 突变体的结合亲和力达 1.4μM，且具有泛 Ras 活性 —— 能有效抑制 KRAS 野生型及 G12V、G12R 等多种突变体与 Raf1 的相互作用，IC50值处于微摩尔级；无明显细胞毒性，30μM 浓度下对 HEK293 细胞活力无显著影响；NMR 实验证实其结合于 KRAS 的 switch II 口袋，作用机制明确。

ISM061-022：展现出突变体选择性，对 KRAS-G12R 和 Q61H 突变体抑制效果显著，同样无严重细胞毒性，为针对性治疗特定 KRAS 突变癌症提供可能。

模型优势：量子 - 经典混合模型生成的分子，通过合成性和稳定性筛选的比例较纯经典 LSTM 模型提升 21.5%，且分子结构新颖性更高，拓展了 KRAS 抑制剂的化学空间。

  四、技术价值：重塑药物研发范式

该研究的突破不仅在于找到潜在 KRAS 抑制剂，更在于建立了量子计算辅助药物发现的高效范式：

大幅缩短研发周期：将传统数年的候选药物筛选过程缩短至数月，显著降低时间成本；

拓展化学空间探索：量子计算的并行特性让模型能探索经典算法难以触及的分子结构，提升新药发现概率；

普适性强：该框架可迁移至其他 “不可成药” 靶点（如 TP53、MYC），为抗癌药物研发提供通用工具。

  五、总结：量子计算开启抗癌新药研发新时代

量子 - 经典混合生成模型以 16 量子比特为核心，通过 Born 规则、LSTM 细胞状态更新等关键公式构建高效生成机制，成功突破 KRAS 抑制剂研发的长期困境，生成的 2 种候选药物展现出明确的结合活性和低毒性，为癌症治疗带来新希望。这一成果证明，量子计算与 AI 的融合不仅是技术探索，更已进入实际应用阶段，有望彻底改变药物研发的底层逻辑。

未来，随着量子硬件的升级（更多量子比特、更高门保真度）和模型的持续优化，量子计算将在更多疾病靶点的药物研发中发挥核心作用，让 “精准抗癌” 从愿景走向现实。

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3